恩替卡韦治疗拉米夫定耐药慢性乙型病毒性肝炎患者的临床效果

慢性乙型病毒性肝炎（CHB）是一种常见疾病，主要临床表现为恶心呕吐、腹胀以及肝脏部位疼痛，目前主要采用抗病毒方式进行治疗[1]。其中恩替卡韦和拉米夫定为治疗CHB的常用抗病毒药物，临床效果显著。有研究表明，恩替卡韦可对拉米夫定耐药的CHB患者进行有效治疗[2]。基于此，本研究就恩替卡韦治疗拉米夫定耐药的CHB患者的临床效果进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取鞍山市传染病医院2014年6月至2015年6月收治的100例对拉米夫定耐药的CHB患者作为研究对象，均符合CHB诊断标准[3]和对拉米夫定耐药诊断标准[4]，对本研究知情，并签署了授权同意书；排除对本研究药物过敏患者、1年内接受过相似抗病毒药物或免疫调节类药物治疗的患者、妊娠期或哺乳期妇女。其中男64例，女36例；年龄19～46岁，平均（32.29±10.39）岁；病程6～19年，平均（10.7±3.4）年；乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）阳性94例，乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性6例。

1.2 治疗方法 所有患者均予以恩替卡韦（中美上海施贵宝制药有限公司生产，批准文号：国药准字H20052237）口服治疗，1.0 mg/次，1次/d，治疗4年。若在治疗过程中患者出现病毒性反弹，则改用拉米夫定（安徽贝克生物制药有限公司生产，批准文号：国药准字H20103618）联合阿德福韦（辰欣药业股份有限公司生产，批准文号：国药准字H20080034）治疗。具体用法如下：拉米夫定，100 mg/次，1次/d；阿德福韦，10 mg/次，1次/d，治疗48周。每6个月进行一次血清学标志物和HBV-DNA检测。HBeAg阳性患者：HBV-DNA结果低于检测下限、谷氨酸转氨酶（ALT）恢复正常、HBeAg血清学转换后需再巩固治疗3年以上且结果仍无变化可考虑停药。HBeAg阴性患者：HBsAg消失且检测不到HBV-DNA需再巩固治疗1年半，期间需每6个月复查一次。若患者经过治疗后可以达正常指标，则需要在有效治疗期内对患者进进行随访观察。

1.3 观察指标 观察患者接受治疗的第 8周、第24周、第48周、第96周、第144周、第200周的临床效果、不良反应发生情况、HBV-DNA转阴率、病毒学反弹率、HBeAg和HBsAg血清学转换率。病毒学反弹：采用聚合酶链反应检测HBV-DNA水平，相对于最低值升高超过1 log10copy/mL。

1.4 疗效判定标准 显效：患者临床症状显著改善，ALT和总胆红素（TBIL）水平降低两倍以上，凝血酶原活动度（PTA）大于75%；有效：患者临床症状有所改善，ALT和TBIL水平降低1～2倍，PTA为60%～75%；无效：患者临床症状无变化，ALT和TBIL水平降低小于1倍，PTA低于60%[5]。总有效率（%）=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

2 结果

2.1 临床治疗效果 100例患者在治疗第8周时，总有效率达70.0%，第24周、第48周、第96周、第144周、第200周治疗的总有效率呈递增状态。见表1。

表1 临床治疗效果[例(%)]

2.2 不良反应发生情况 100例患者中，出现恶心症状8例，乏力症状6例，心跳过速4例，尿白细胞阳性 1例，不良反应发生率为19.0%（19/100），经相应治疗后，患者不良反应症状均明显改善。

2.3 HBV-DNA转阴率、病毒学反弹率以及HBeAg和HBsAg血清学转换率 患者HBV-DNA转阴率随治疗时间增加呈增长趋势，在治疗结束时，HBV-DNA转阴率达59.0%；在治疗第8周时，出现病毒学反弹4例，当为期4年治疗结束时出现病毒学反弹患者共7例；治疗第24周时，出现HBeAg血清学转换患者1例，截至治疗第200周，出现HBeAg血清学转换患者31例；治疗第144周时，出现HBsAg血清学转换患者 6例，截至治疗第 200周，出现HBsAg血清学转换的患者11例。

3 讨论

CHB患者乙型肝炎病毒检测呈阳性，通过药物对 HBV-DNA复制进行有效抑制是整个治疗中的关键步骤。拉米夫定作为首个获批用于治疗CHB的药物[6]，临床效果显著，但是在临床治疗实践中，拉米夫定具有较高的耐药率和不良反应发生率[7]。而且，如果CHB患者长期采用拉米夫定进行治疗，可导致患者体内病毒变异，进一步提升拉米夫定的耐药率。相关临床研究表明，若CHB患者对拉米夫定产生耐药性，可改用恩替卡韦治疗，临床效果显著[8]。

恩替卡韦是一种具有较强HBV抑制作用的核苷类药物，其抗病毒能力较强，与其他抗病毒药物比较，恩替卡韦具有高效磷酸化过程，在磷酸化作用下，恩替卡韦会转变成三磷酸恩替卡韦。细胞代谢研究证实，当细胞外的恩替卡韦浓度为 0.2 nmol/L时，细胞内三磷酸恩替卡韦可达7 nmol/L[9]。较高活性的三磷酸恩替卡韦可积极加入到与三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷的竞争中，通过促进 HBV-DNA正链及mRND反转录负链形成，抑制HBV-DNA聚合酶，以降低病毒复制水平，且不容易发生耐药情况。

本研究中，给予对拉米夫定耐药的CHB患者予以恩替卡韦治疗，结果显示，治疗结束后，患者总有效率高达91.0%，不良发生率为19.0%，且患者的HBeAg和HBsAg血清学转换率水平在接受治疗的第144周至治疗结束处于上升状态，HBV-DNA转阴率也稳步提升。提示采用恩替卡韦治疗对拉米夫定耐药CHB患者疗效显著。虽然有一定数量的病毒学反弹患者出现，这与治疗期间恩替卡韦与拉米夫定替换使用密切相关。此外，需要引起注意的是，拉米夫定单药耐药率较高，耐药点位于rtM204V/I，因此在临床应用中可选择耐药点无交叉的其他药物进行联合治疗。研究证明，失代偿期乙肝肝硬化初始治疗应用拉米夫定联合阿德福韦酯可以实现药性互补，提高治疗效果[10]。

综上所述，恩替卡韦治疗对拉米夫定耐药 CHB患者临床效果显著，不良发生发生率低，治疗安全性高。