脑出血以白质纤维束为保护靶点的微创治疗

张峻槐 程 远 徐忠烨

重庆医科大学附属第二医院神经外科，重庆 400010

脑出血（intra-cerebral hemorrhage，ICH）是指原发性非外伤性脑实质内出血，在我国约占所有脑卒中的20%～30%，主要发病于中老年患者且与年龄呈一定的正相关性，具有起病急、病情重、高致残率、高致死率的特点[1-8]，体死亡率约40%～50%，合并脑室出血死亡率高达50%～80%[9]， 是神经内外科最常见的难治性疾病之一，目前治疗上主要包括内科保守治疗和外科治疗，但无论哪种治疗，仍不能显著改善其高致残率、高致死率的特点，所以目前仍然没有比较好的治疗与预防方案[1，3，6，10-11]。随着进入现代化医学精准治疗时代，脑出血微创外科治疗理念也随之改变，明确真正的现代化微创外科治疗理念，规范其诊疗技术，有助于为临床工作提供参考依据。

1 ICH病理生理学等机制概述

在我国最常见的ICH是高血压性ICH（约70%～80%），此外病因还有抗凝或溶栓治疗、血液病、脑血管源性疾病（血管畸形、淀粉样病变）等[7，11]。脑动脉本具有中肌层细胞、外层结蹄组织少、外弹力层缺失的特点，加上在长期高血压、动脉管壁本身变性而常合并细、小动脉硬化得情况下，致使脑细小动脉发生玻璃样变、纤维素样坏死、弹性减低，甚至形成颅内微小动脉瘤或夹层动脉瘤，在情绪激动或运动中，血压剧烈波动时，增加了血管破裂出血风险[12]。绝大多数高血压性ICH发生在基底节区（内囊、壳核），出血量大时也可突破脑室系统，形成脑室铸型，其余脑实质出血如脑叶、脑干、小脑等约占30%。豆纹动脉、基底动脉脑桥支、大脑后动脉丘脑支、小脑上动脉、顶枕交界区和颞叶白质分支等，常为高血压性ICH受累血管，而非高血压性ICH多发生于皮质下[7]。

当ICH发生时，机械性和占位性作用直接导致局部神经元和胶质细胞受损[9，11，13]，局部正常脑组织受压、血流量减少、缺血[14]，其受损和缺血程度取决于出血速度与量的大小，数小时后由于神经元和胶质细胞的受到的机械性牵张等直接损伤，促使谷氨酸的释放，导致钙离子内流，细胞内线粒体功能障碍，出现局部水钠潴留、细胞毒性水肿、坏死，出现相应神经功能障碍。出血早期神经功能障碍加重，多与血肿不稳定而扩大密切相关，约25%～33%发生早期血肿扩大[9，15]；继发性损伤也与最初血肿大小明显相关，而血凝块的形成是触发继发性脑损伤的要因，出血后 数小时到数天释放出血凝酶、亚铁离子、血红素、转铁蛋白等[11]，并通过血液细胞毒性、氧化应激、代谢亢进、炎症反应、兴奋性中毒、扩散性抑制等复杂病理过程起作用，导致局部血脑屏障通透性增加[13]，血管源性水肿，持续时间约2～3周[9]。总之，血肿直接的占位性和机械性效应，红细胞溶解的后续破坏降解释放的炎性因子和凝血（凝血酶）级联反应[11，13，16]，致使局部脑组织微循环和代谢障碍。凝血酶、铁离子等红细胞降解产物在此过程中有着重要作用。由此可见，及时外科干预治疗对减少ICH后继发性脑损伤有着重要作用[11，14，16-17]。

2 ICH微创外科治疗

ICH的外科治疗在国际上尚无统一的手术适应证及手术时机，不同治疗方案，主张不一。有多中心随机对照研究证实，ICH患者手术治疗功能恢复好于保守治疗[18]，而早期手术治疗与初始保守治疗相比，并没有总体的益处[19]，但也有报道发病后12h清除血肿并不增加6个月的死亡率和致残率[20]。包括8个ICH的外科试验，涉及2186例患者的Meta分析发现，脑出血8h内手术治疗可改善患者预后[21]，但有报道超早期（＜4h）去骨瓣减压，增加再出血风险[22]。具有脑疝表现、影像学有明显颅内压升高表现，实际颅内压＞25mm Hg，脑室出血大于侧脑室50%，GCS＜8分，合并梗阻性脑积水征象，小脑出血超过10mL，四脑室受压或闭塞，通常需积极手术。手术目的是清除颅内血肿、减少其占位效应，尽量减低ICH后继发性脑损伤，尽快恢复脑血流与脑脊液循环，保护神经功能，挽救生命，改善预后，提高生活质量。随着医学技术进步，ICH微创理念也随之改变，我们认为新型的微创外科治疗理念应该是以最小的副损伤，达到最大可能减少神经功能缺失，而获得最佳治疗效果为目的的各种手术方式，如显微外科、神经内镜、立体定向、超声辅助定位、微创穿刺、DTI神经导航等技术的应用。有相关研究报道，这些微创治疗方式相比传统的外科治疗，可一定程度上改善患者预后[1，2，4-5，9，12]，且出血量较小（25 ～ 40cm3）和良好的临床状态（GCS≥9分）的脑出血患者选择微创治疗方式，可能获益最大[9]。

2.1 显微镜下微创血肿清除术

传统开颅血肿清除术具有血肿清除率低、医源性损伤大、患者预后不佳的特点[5，11]，而目前的显微镜下微创血肿清除术，具有血肿清除率高、医源性损伤相对小，预后良好的特点。在运用显微镜技术的基础上，它分为传统的大骨瓣（骨瓣＞5cm）、小骨窗（骨瓣3～5cm）、锁孔或微骨孔（骨瓣小于3cm）等开颅术式，近年来也有经外侧裂、纵裂等脑组织自然间隙入路，经岛叶皮层或胼胝体入路或“哑区”入路，成为了显微镜下微创血肿清除术的理想术式。

2.1.1 大骨瓣开颅血肿清除术 适用于脑内出血量大、脑疝或脑疝前期等危重情况，它具有直视下清除深部血肿或脑室内积血、止血相对安全可靠彻底，实现内、外减压的目的以挽救患者生命的优点，是较为常见和经典的手术方式； 但缺点为创伤相对较大、出血相对多、手术时间长，术后神经功能障碍恢复差，后续颅骨修补术等[5]。

2.1.2 小骨窗与锁孔开颅血肿清除术 手术步骤基本相似，据术前头部CT和（或）三维重建图像，将血肿中心在骨表面的投影，作2～5cm大小的骨窗，剪开脑膜，选择血管相对稀疏的血肿腔投影位置，穿刺确认血肿后经皮层（通常约2cm）或侧裂入路进入血肿腔清除血肿，据情况放置引流管。该术式适用于浅表位置的血肿[5]，具有迅速减压、创伤小、出血少、手术时间短、据病情调整骨窗大小、疗效好、并发症相对少等优点，但不适用于深部血肿的清除[5，14]，具有减压不足的缺点，不是脑疝等危重病人首选治疗方式。目前该术式备受各级医院青睐。

2.2 微创穿刺血肿引流术

2.2.1 CT定位下微创硬或软通道穿刺血肿引流术 CT定位下微创硬通道穿刺血肿引流术，患者术前常规做定位标记后，行头部CT和（或）三维重建检查，根据患者术前头部标记，选择据血肿腔直线距离最近且尽量避开功能区的体表投影点，常规消毒铺巾局麻后，使用的YL-1型硬通道穿刺针，在电钻驱动下一次性进入血肿腔，并将硬通道固定于颅骨。该技术对于深部中等或大量血肿形成患者可迅速减低血肿周围脑组织的压迫性损伤，具有局麻下进行、操作简单、手术时间短、减压迅速、不切割神经、不需缝合即可将长期留置穿刺针等优点。CT定位下微创软通道穿刺血肿引流术，与硬通道相似的定位方法，但更加严格的测量穿刺深度及方向，选择不同管径的多侧孔、圆钝头硅胶管，常规消毒铺巾局部麻醉下，在体表最佳投影点处作一长约4cm的直切口，钻头钻一骨孔，切开硬脑膜，尽量避开皮层血管，置入软通道，缓慢抽吸部分血肿后，留置引流管于血肿腔，固定引流管并缝合皮肤，术后及时复查头部CT，据情况通过引流管注入一定量的尿激酶液化引流残余血肿，具有术前准备时间少，必要时床旁局部麻醉下进行，操作简便、手术时间短、创伤小、花费少等优点[14，23]，该术式更适用于出血量相对较大、基础疾病多不能耐受全身麻醉的老年患者，但不适用于出血超早期（＜4h）血肿不稳定者，目前该术式在国内各级医院广泛开展。无论哪一种穿刺都有一定盲目性，存在再出血和颅内感染风险，但硬通道穿刺再出血、颅内感染、气颅、副损伤等并发症发生率相对更大。Maged D. Fam等[24]对经过严格筛选后的123例ICH患者，就软通道的放置准确性及血肿排空的有效性进行的临床三期试验的报道，并根据不同经验的医生及放置导管的路径（前、后、脑叶路径）分为不同亚组，结果显示平均的血肿排空率约71%，后路径放置导管有着显著的不良放置率，血肿排空率与医生经验和路径相关性不明显，但远期预后的改善情况还需最终试验结果。有超过200例的临床试验研究表明，CT定位下微创软通道穿刺血肿引流术加重组纤溶酶原激活物（rt-PA）或尿激酶溶解血凝块是安全有效的[4，23]。Gang Yang等[5]对156例高血压性脑出血患者不同治疗方案的临床疗效进行了回顾性分析，随机分为控制组和观察组，分别予以传统开颅血肿清除术和CT定位下微创软通道穿刺血肿引流术加重组纤溶酶原激活物（rt-PA）溶解血凝块，在神经功能受损评分、疗效、生活质量评分等各方面观察组明显高于控制组。Daniel F Hanley等[10]进行了一项多中心的随机对照临床二期试验发现，CT定位下微创软通道穿刺颅内血肿引流术加阿替普酶溶解血凝块是安全的，相比标准的药物保守治疗，6个月的功能康复可能有帮助，但发现无症状性出血的风险增加。血肿量与出血后4～10d血肿周围水肿形成及预后密切相关，但有回顾性分析报道当前常用的置软通道于血肿最大层面与血肿量的减少并没有明显相关性[17]。

2.2.2 立体定向血肿穿刺引流术 立体定向血肿穿刺技术是指患者在局部麻醉下安装立体定向仪头架后，传入头部CT薄层扫描图像数据于计算机工作站，自动精确计算出血肿对应于立体定向仪头架的坐标数据，确定出最佳的穿刺点及穿刺轨迹，安装并利用导向器，精确的把引流管送至预定的靶点位置的精准靶向技术。术后同样及时复查头部CT，据情况通过引流管注入适量的尿激酶液化引流残余血肿。1988 年首次利用该技术清除脑内血肿，结合尿激酶辅助液化并引流残留血肿，取得了较好的疗效。该方法具有创伤小、精确定位的优点，可结合碎化装置、超声手术吸引器以及高压冲洗等方法来促进血肿的排空，可用于脑深部血肿治疗。Kan Xu等[25]利用Leksell-G立体定向系统治疗50例颅内血肿穿刺引流术和18例颅内功能区小病损切除术，精确定位血肿及病损部位，血肿清除率约70%～80%，术后1、6个月神经功能恢复明显改善，且认为血肿量15～40mL利用立体定向血肿穿刺引流术，神经功能恢复最佳；他们在术中辅助使用电生理监测准确的切除全部病损，术后未见新发神经功能障碍。也有报道脑干出血的治疗有效。目前该技术是一种有效的ICH的微创治疗方法，但缺点是该技术要求高、手术过程繁杂、价格昂贵、普通医院难以普及。目前也有介绍无框架式定向手术系统[26-27]，并结合影像导航技术、手术台一起，以神经导航装置为核心的影像导航技术，实时向术者反馈手术过程，并消除了手术死角及患者对安装头架的畏惧心理。神经导航技术与其他微创手术的技术结合即神经导航辅助微创穿刺治疗脑出血[26]、神经导航辅助神经内镜清除脑内血肿等较为常见，其具有微创、精确、直视、简便和灵活性等特点，为高血压性ICH治疗提供了广阔前景[14]。目前关于有框架与无框架立体定向技术的应用比较，仍看法不一。Malinova.V等[28]首次报道了一种自动控制功能的导航系统应用于ICH患者血肿穿刺引流，引流管位置的准确性大于无框架立体定向技术，可能成为将来精准治疗的推进因素。

2.3 神经内镜辅助下颅内血肿清除术

神经内镜辅助下颅内血肿清除术是指在头部CT、立体定向、超声、3D-slicer软件、AR、VR、手机APP软件等定位技术帮助下，将神经内镜操作装置置入血肿腔，进行冲洗、抽吸并止血的新型安全、微创且简单的血肿清除技术，具有创伤小、可视化且视野大、血肿清除率高、手术时间短、并发症少且恢复快的优点[15，29]。从20世纪80年代开始首次应用内镜技术于颅内血肿清除，到目前主要经过神经内镜操作装置[29]（钢质鞘到透明鞘，单通道到双通道透明鞘[30]，内视镜与外视镜，内镜、冲洗、电凝结合一体，冲吸结合等）、辅助先进定位技术以及不同手术入路（根据不同部位血肿有颞部入路、额前入路、眉弓锁孔前入路、外侧裂入路等）的不断改良，大大提高了内镜技术的安全、有效、实用性。Jixin Zhang等[12]对130例高血压性ICH患者随机分为神经内镜下血肿清除术组（研究组）和显微镜下小骨窗开颅血肿清除术组（控制组），内镜组在手术时间、血肿清除率、失血量，术后30d血肿及周围水肿、MRS、SSS卒中量表、生活质量等评分、炎性相关因子明显优于控制组。Zhong Yao等[31]进行的一项纳入18个研究包括1213例ICH患者内镜治疗有效性和可行性的系统性综述和Meta分析报道，内镜下清除血肿术相比传统的开颅血肿清除术，在死亡率、疗效、再出血、肺炎等方面明显改善，相比立体定向抽吸术以上方面差异不明显，内镜治疗血肿清除率明显提高，而立体定向抽吸术手术时间更短。近年有报道神经导航下神经内镜脑内血肿清除术取得明显效果[13，32-36]，多中心不同研究报道[35，37-39]，利用该技术血肿清除率平均可达85%以上，但发现2例患者出现术后再出血[9，39]。David Fiorella等[40]、Lee A. Tan 等[16]报道了其在神经导航加内镜辅助下使用Apollo系统（Brain Path System+Myriad Handpiece组成，前者主要是保护脑白质纤维束的扩张器-鞘系统装置，后者是一种薄型侧口铣刀带抽吸作用的装置）治疗共9例合并脑室积血患者的经验，该术式相比传统的脑室外引流治疗脑室出血，具有血肿清除率高且创伤小、程序相关并发症少、改善总体死亡率的优势。微创内镜下清除颅内血肿简单有效，但有限的空间可能会妨碍细致的止血，导致术后再出血，有报道内镜下血肿清除后直接注入“FloSeal”止血是安全有效的[32，41]。也有报道内镜下使用Apollo系统+SCUBA技术（一种基于立体定向引导、液体冲吸平衡技术填充血肿腔而达到满意止血效果的策略），有效降低术后再出血发生率[38]。目前虽在具备条件的医疗单位，已基本广泛开展，但仍存在需要不断改进创新的地方，如手术视野二维到三维的转变，增强术者的方向感；优化出血量大时止血效果；有效防止术后再出血策略等，以期在未来的神经外科领域发挥更大的作用。

2.4 弥散张量成像（Diffusion Tensor Imaging， DTI）在ICH以白质纤维束为主要保护靶点的微创治疗中应用

磁共振弥散张量成像技术是利用人体内不同组织水分子的弥散各向异性，并施加弥散敏感梯度，来计算水分子弥散程度和方向的原理，通过不同参数计算可定量分析体内水分子的弥散运动，结合纤维示踪、三维重建等技术，可直观反映脑白质纤维束的形态与结构的成像技术。它是于20世纪90年代由Basser等提出，经过不断技术改进与创新，目前主要应用于各种形式的脑损伤（脑卒中、脑外伤等）预后评估、颅内占位的术前术中评估，也有报道用于了解大脑的发育和老化情况、阿尔兹海默病、帕金森病等中枢系统神经退行性疾病、中枢脱髓鞘病变、癫痫、精神疾病等的诊疗。并且它是目前唯一一个能在活体上清晰的反应神经纤维束生理或病理状态的成像技术，这对神经系统疾病的诊疗具有重要的价值。

DTI问世以来，大量研究已报道利用该成像技术来评估各种形式的脑损伤患者预后的有效性。随着影像学技术的飞跃发展，神经影像导航技术的应用日趋广泛，有学者提出传统的手术清除血肿，虽死亡率得到改善，但致残率改善始终不尽如人意，DTI不仅可作为评估脑损伤患者预后的工具，也可应用图像融合技术于术前或术中手术入路的选择，以白质纤维束为主要保护靶点[4]，辅助清除血肿，即神经导航辅助微创穿刺治疗脑出血[26]、神经导航辅助神经内镜清除脑内血肿[13，39]。朱强[42]采用立体定向机器人系统（国家863课题组研制第五代机器人系统（CAS-BH5））结合弥散张量纤维束成像显示基底节区锥体束，进行术前评估、模拟手术、手术导航等，治疗36例基底节区脑出血患者，结果术前DTI显示基底节区皮质脊髓束受压，但损伤不明显的8例患者，术后完全恢复日常生活能力，术前DTI显示皮质脊髓束轻度损伤的患者，有19例患者肢体不完全恢复或基本能够独立生活，余患者由于基底节区白质纤维束有不同程度受损，故术后遗留不同程度肢体瘫痪，但无一例因手术造成瘫痪加重。胡荣等[43]提出了“术前神经影像融合+术中导航+神经内镜+白质纤维束旁入路”清除颅内血肿的理念，选择与白质纤维束平行的入路，尽量减少医源性的二次损伤，以提高患者预后，结果显著减少了手术时间、术中出血量及平均住院周期。其充分体现了DTI神经导航下白质纤维束旁入路手术的独到优势，及现代的微创、安全手术理念。

3 结论与展望

ICH是一种破坏性大且疗效差，国内外目前尚没有有效治疗方法的疾病。目前已有的研究发现，微创外科治疗可能是一种相对有效的治疗方式，而微创外科治疗本身具有多种形式，显微镜下开颅血肿清除术是经典的手术方式，结合术前血肿位置及DTI白质纤维束图像，选择脑组织自然间隙、哑区的理想入路，尽量减少手术损伤；神经内镜似乎显示其可视化、血肿清除率高的独特优势，但仍存在需要不断改进创新的地方，如手术视野向三维转变，优化止血效果、术后再出血策略，统一神经内镜技术的手术指针、手术器械以及入路的选择；立体定向技术具有准确定位的优点，但术前准备时间长、手术繁杂，新型自动控制功能的导航系统[28]在精确定位的基础上可能会弥补这一缺点，值得注意的是，联合使用阿替普酶，无症状出血是一个重要的危险因素；DTI利用弥散各向异性可推断正常组织的显微结构特性以及显微结构的病理改变，这可能是其他方法所不能替代的，利用DTI神经导航技术，以白质纤维束为保护靶点，可尽量减少白质纤维束的副损伤，符合现代化精准微创外科治疗理念，相信在将来的神经外科具有更广阔的应用前景。最佳的微创治疗方式、手术指针、手术时机、功能恢复的长期随访结果等还需将来区域大数据分析环境下进一步研究证实。

综上所述，对于ICH的治疗，我们应该了解真正的现代微创治疗理念含义，以尽量保护功能性脑组织，挽救神经功能，而获得治疗上的新突破，但同时内科药物治疗、血压管理等也不容忽视，二者不可或缺，以期达到一个更高的水平。