肿瘤免疫检查点抑制剂的心脏不良反应及管理策略①

孔胜男 余智操 张 琼 博 伦 张红梅

(空军军医大学西京医院肿瘤科，西安710032)

肿瘤免疫治疗是近年肿瘤治疗领域的热点，2013年被《科学》杂志评为年度科学突破之首，是继手术、放化疗、靶向治疗后的重要治疗手段[1]，尤其免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)的应用，如细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(Cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4)单抗——伊匹单抗(Ipilimumab)[2]，程序性死亡受体1(Programmed cell death 1，PD-1)单抗——纳武利尤单抗(Nivolumab)[3,4]、派姆单抗(Pembrolizu-mab)[5]，程序性死亡受体配体1(Pro-grammed cell death 1 ligand 1，PD-L1)单抗——阿特珠单抗(Atezolizumb)[6]、Bavencio(Avelumab)[7]、Imfinzi(durvalumab)[8]等等，在多项临床研究中显示出卓越的疗效，FDA已批准多个ICIs用于多种肿瘤临床治疗，包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部癌、尿路上皮癌等等。最具里程碑意义的是2017年5月美国FDA批准派姆单抗(Pembrolizumab)治疗具有高度微卫星不稳定性(Microsatellite instability-high，MSI-H)或错配修复缺陷(Mismatch repair deficient，dMMR)的实体瘤患者。依照肿瘤生物标志物进行“异病同治”，这是肿瘤精准免疫治疗划时代的进步。

ICIs通过调控T细胞免疫检查点，激活效应T细胞活性或清除抑制性T细胞，以发挥抗肿瘤作用，延长患者生存期。ICIs亦不可避免地引发免疫相关毒性反应(immune-related adverse events，irAEs)，包括自身免疫性皮肤改变(皮疹、白癜风等)，自身免疫性肺炎、肠炎等等。ICIs引发心脏不良反应较为少见，但表现形式多样，包括心肌炎、心包炎、心律失常、心肌病、心室功能损害等，致死率高，值得临床重点关注。本文就ICIs相关心脏不良反应及临床管理策略进行综述。

1 ICIs相关不良反应及其机制

目前临床应用的ICIs主要为CTLA-4单抗和PD-1/PD-L1单抗。CTLA-4是早期表达于T细胞的跨膜受体，主要表达于抑制性T细胞(Treg)[9]。阻断CTLA-4可清除Treg细胞，提高肿瘤微环境免疫活性。CTLA-4单抗主要包括伊匹单抗、曲美母单抗(Tremelimumab)，2011年，FDA批准伊匹单抗治疗恶性黑色素瘤，是最早用于临床的ICIs。PD-1主要表达于T细胞表面，PD-L1主要表达于肿瘤细胞和抗原提呈细胞[10-12]，两者结合抑制免疫细胞增殖与活化，引发肿瘤免疫逃逸[13,14]。PD-1/PD-L1单抗可以阻断PD-1/PD-L1通路，促进T细胞增殖、活化，识别并杀伤肿瘤细胞[15]。2014～2017年，FDA相继批准抗PD-1——纳武利尤单抗、派姆单抗，抗PD-L1——阿特朱单抗、Bavencio、Imfinzi治疗晚期非小细胞肺癌、转移性尿路上皮癌、默克尔细胞癌、进展期膀胱癌，同时在胃癌、肠癌、食管癌、胰腺癌等[16,17]多种实体瘤的临床研究亦如火如荼进行中。2018年6月15日，纳武利尤单抗被中国CFDA批准二线治疗非小细胞肺癌。

ICIs促进T细胞增殖、活化，在杀伤肿瘤细胞的同时亦会导致免疫失衡，对正常细胞及组织产生免疫治疗相关毒性反应(immune-related adverse events，irAEs)。irAEs多发生于皮肤、胃肠道、肺、内分泌器官和骨骼肌组织，其中皮肤毒性多表现为皮疹、瘙痒(28%～37%)，亦有白癜风、苔藓样皮肤反应(10%～20%)[18-21]；胃肠道毒性多表现为腹泻(8%～19%)，亦会出现严重结肠炎(3%)，表现为剧烈腹痛、血便、腹膜刺激征等[18，22]；肺部毒性多表现为咳嗽、憋喘等，发生率较低(2%～5%)；内分泌系统毒性多累及甲状腺、垂体，临床表现包括甲状腺功能亢进、减退及下垂体炎相关症状。而心脏、肝脏、肾脏、神经和眼的相关毒性相对少见，大多数irAEs为轻到中度，但亦有约10%的严重irAEs发生,约2%患者死亡[23]。

irAEs主要机制为阻断CTLA-4、PD-1/PD-L1等导致一系列免疫细胞(尤其是T细胞)发生组织浸润，引发局部炎症，特别是CD8+T细胞介导的炎症反应，其他炎症细胞(如Th17)也参与其中。临床研究报道[23]，发生irAEs的受损皮肤和内脏组织，免疫组化显示大量CD4+、CD8+T细胞浸润。一项包含21项ICIs的Ⅱ/Ⅲ期临床研究的Meta分析显示[24]，irAEs总体发生率较低，与传统化疗毒性谱(骨髓抑制、恶心呕吐、脱发)不同，发生较迟且持续时间更长[25，26]，但大部分irAEs是可逆的[23，27]。研究发现CTLA-4单抗irAEs较PD-1/PD-L1单抗高，两药联合治疗的毒性更高于单药[28]，考虑与CTLA-4在体内的表达广泛有关。

2 ICIs相关心脏不良反应研究进展

随着肿瘤治疗手段的不断进步，肿瘤患者生存期显著延长，治疗相关不良反应所致的患者死亡亦不断升高，据2016年报道，心脏相关不良反应已成为肿瘤幸存者的第二大死亡原因[29]。放疗、化疗(如蒽环类、氟尿嘧啶类药物)、靶向药物及免疫治疗药物均会引发心脏相关不良反应，其严重程度、临床表现各异。ICIs相关心脏不良反应较少(不足1%)，但致死率高，值得临床医生重点关注。

ICIs引发心脏不良反应的机制主要包括ICIs促进T细胞增殖、活化，活化的T细胞对心肌细胞造成免疫损伤，引起自身免疫性心肌炎。研究发现，人和鼠的心肌细胞均可表达PD-L1分子，发生心肌损伤时其表达明显增加，且心肌细胞与肿瘤细胞一样都表达有可被T细胞识别的抗原[30]，故在ICIs治疗中，尤其两种ICIs联合使用(伊匹单抗+纳武利尤单抗)时，效应T细胞直接作用于心肌细胞，引发自身免疫性心肌炎。

目前缺乏ICIs引发其心脏不良反应的大样本研究。2018年，美国范德堡大学医学中心Moslehi等[31]调取WHO安全报告数据库VigiBase中截至2017年接受ICIs治疗后发生心脏不良反应的101例患者信息进行统计分析，结果显示，101例患者中位年龄69岁(20～90岁)，罹患瘤种主要为恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌，75%的患者接受ICIs治疗前未服用心脏相关药物，即无心脏病史。101例患者中58例(57%)接受抗PD-1治疗，3例(3%)接受抗PD-L1治疗，5例(5%)接受抗CTLA-4治疗，27例(27%)接受PD-1/PD-L1单抗联合CTLA-4单抗，8例(8%)接受PD-1/PD-L1单抗联合其他方案。其中，46例患者发生严重心脏不良反应，经积极抢救仍死亡，且联合用药死亡率明显高于单药(67% vs 36%)，抗CTLA-4治疗引发心脏相关死亡率更高(60%，3/5)。进一步调查59例信息较完整的患者，38例(64%)在使用1～2次ICIs后即出现心肌炎，33例患者可追溯治疗至发生心肌炎的时间，心肌炎中位发生时间为27 d(范围5～155 d)，25人(76%)发生于首次治疗后前6周。该研究进一步提出，随着治疗时间的延长，ICIs相关的严重心肌炎发生率不断增加，应引起临床医生重点关注。

ICIs相关的严重心脏不良反应因发病率低，故每一例个案报道均值得关注。2015年，来自瑞士伯尼尔大学Läubli等[32]报道了1例黑色素瘤患者接受派姆单抗治疗后出现急性心力衰竭，临床表现为胸痛、呼吸困难，心内膜活检证实为自身免疫性心肌炎。2016年，美国埃尔克胸科中心Semper等[33]报道了一例肺鳞癌患者接受纳武利尤单抗治疗后肺癌得到控制，但第9次治疗后出现急性心肌炎，临床表现为呼吸困难、进行性加重的胸痛，经过强心、利尿等治疗后，心脏功能恢复正常，但由于PS评分恶化，未能再接受免疫治疗，8周后肺癌进展。同年，美国约翰霍普金斯大学Johnson等[34]亦报道1例转移性恶性黑色素瘤患者在接受伊匹单抗联合纳武利尤单抗治疗时，出现爆发性心肌炎并死亡的案例，患者临床表现为不典型胸痛、呼吸困难、乏力，24 h内症状急速恶化，出现多脏器功能衰竭、顽固性室速，最终死亡。同时Johnson等分析了截至2016年4月接受纳武利尤单抗和伊匹单抗治疗的20 594例患者，其中18例患者(0.09%)出现了严重的心肌炎，接受联合用药的患者心肌炎更严重，且发病率更高(0.27%)，2例黑色素瘤患者在纳武利尤单抗和伊匹单抗联合治疗首次剂量2周后就死于爆发性心肌炎；患者的心电图显示完全性心脏传导阻滞、室性心动过速；心肌活检病理提示心肌淋巴细胞浸润，主要为辅助性淋巴细胞浸润。2018年，日内瓦大学医学院Frigeri等[35]报道1例转移性肺腺癌患者，接受纳武利尤单抗治疗7次后肿瘤病灶完全缓解，但发生了自身免疫性心肌炎，导致心源性休克；该院肿瘤科、心脏内外科、重症监护室、临床免疫科及放射科多学科密切协作，立即给予大量正性肌力药物治疗，并及时采用体外膜肺氧合(Extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)联合主动脉内球囊反搏(Intra-aortic balloon pump,IABP)治疗，后续给予激素、英夫利昔单抗(肿瘤坏死因子-α单克隆抗体)，并植入心律转复除颤器等，最终成功逆转了心源性休克。面对ICIs相关严重的心脏不良反应，加强监测管理，多学科协作，积极救治，这成为避免致死性危害的关键性问题。

3 ICIs相关心脏不良反应的管理策略

2016年Champiat等[23]初步探讨了irAEs五步管理法，即预防(Prevent)、预测(Anticipate)、监测(Detect)、治疗(Treat)和管控(Monitor)。预防,即在治疗前仔细了解irAE谱，做到识别免疫相关风险因素，并告知患者；预测，即在治疗前进行基线检查，治疗中随访，治疗后随访；监测，即时刻警惕免疫异常的毒性反应，控制毒性反应进展；治疗，即对症处理，根据患者心脏不良反应严重程度，决定治疗策略:是否停止免疫治疗、是否使用激素、是否使用其他免疫抑制药物；管控，指了解不良反应缓解时间曲线，防止复发。

ICIs相关心脏不良反应致死率高，监测与诊断成为首要问题。ESMO免疫治疗不良反应管理诊断、治疗和随访临床实践指南[36]指出，冠状动脉造影、心功能显像、肌钙蛋白和N端B型利钠肽原(NT-proBNP)等用于心脏不良反应的早期诊断，超声心动图是确定左室功能不全程度的首选检查，心肌活检是诊断自身免疫性心肌炎诊断的金标准。患者心脏不良反应临床表现包括胸痛、呼吸急促、肺或双下肢水肿、心悸、心律不齐、心衰症状快速发作或心电图显示新发的心脏传导阻滞等特异性症状，也可出现疲劳、虚弱等非特异性症状，要注意其他器官irAEs合并心脏不良反应时，症状与肌炎或心肌炎、心包炎症状相似，应鉴别诊断；对所有可能为心肌炎、血管炎或肌炎的患者，尤其是有心脏相关症状的患者，均应高度警惕。

ESMO指南[36]指出ICIs相关心脏不良反应的治疗原则:血流动力学不稳定患者，包括急性心力衰竭、休克、恶性心律失常等，初始给予呼吸和血流动力学支持，体外膜肺氧合、主动脉内球囊反搏；血流动力学稳定患者，即血压、心率平稳，应首先考虑治疗心力衰竭；心律失常者，可根据病情需要给予药物治疗或植入起搏器。该指南还指出，大剂量皮质类固醇激素可有效治疗心脏不良反应，怀疑ICIs心脏不良反应时应尽早使用。如皮质类固醇激素未能缓解症状，可加用其他免疫抑制药物，如英夫利西单抗、霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil,MMF)和抗胸腺细胞球蛋白(Anti-thymocyte globulin，ATG)等。ICIs治疗引发心脏不良反应的报道日益增加，对患者的风险高，急需建立多学科诊疗团队，实施心脏不良反应评估、诊断及治疗。

4 小结与展望

ICIs治疗是肿瘤治疗领域的热点，可使部分晚期肿瘤患者生存期明显延长，其心脏不良反应发病率虽低，但致死率高，且联合治疗发病率及致死率均明显增高，尤为值得临床医生关注。使用ICIs治疗时临床医生应紧绷免疫治疗心脏不良反应这根弦，关注疲劳、虚弱、胸痛、呼吸急促、肺或双下肢水肿、心悸、心律不齐、快速发作的心衰症状、心电图的新发传导阻滞等。把握发生时机，首次ICIs治疗后前6周即可能出现，联合治疗可能更早；严密监测NT-proBNP、肌钙蛋白Ⅰ(高灵敏度肌钙蛋白)、磷酸肌酸激酶、肌酸激酶同工酶等指标，给予心电图、心脏超声、MRI等检查；及时治疗，包括对症治疗、激素、英夫利昔单抗等。当发生ICIs相关严重心脏不良反应时，需要多学科协作，肿瘤科、心脏内外科、心脏ICU、放射科、临床免疫科等协同救治患者。通过积极预防、密切监测、及时治疗、合理管控，降低ICIs相关心脏不良反应的影响，保证ICIs药物顺利使用，从而延长患者的生存期。