贞芪六君抑癌汤配合培美曲塞联合奈达铂方案化疗对ⅢB～ⅣA期肺腺癌的影响*

杨忠明，杨叶青，曾 瑞，王 杰，梅 琳，彭 磊 ，宋瑞蓉，刘 丽，杨露银

1.西南医科大学附属中医医院 肿瘤科 (泸州 646000)；2.四川省彭州市中医医院 肿瘤科 (彭州 611930)

近年来在各种类型的癌症中，肺癌的发病率和死亡率均居于前列[1]。非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占80%～85%， 超过70%的NSCLC患者确诊时处于晚期失去手术切除机会[2]。肺腺癌好发于女性和非吸烟男性患者，是NSCLC中最常见的类型, 约占肺癌40%，采用含铂双药联合化疗是晚期肺腺癌患者治疗推荐方案[3]。 奈达铂属于第二代铂类化疗药物，抗癌作用机理与顺铂相似，不良反应较少，但是它结合中医药治疗研究比较少见。我们前期研究[4]发现复方中药六君子汤加味可调节免疫抑制肿瘤细胞生长，基于这些基础我们进一步开展贞芪六君抑癌汤对ⅢB～ⅣA期肺腺癌化疗的疗效影响研究，通过回顾性分析的方法研究本方对培美曲塞联合奈达铂(PN方案)化疗的疗效影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2013年1月至2017年12月，在西南医科大学附属中医医院和四川省彭州市中医医院的肺腺癌住院患者，共78例进行回顾性分析。研究采用数字随机法分为试验组(n=40)和对照组(n=38)，两组全部病例均经病理确诊为依据。试验组男16例，女24例；年龄36～74(54.61±6.82)岁；其中中～低分化腺癌22例，高分化腺癌18例；对照组男13例，女25例；年龄34～75(55.92±7.23)岁；其中中～低分化腺癌21例，高分化腺癌17例。纳入标准：所有这些病例均为ⅢB～ⅣA期肺腺癌初治患者，并且化疗前血常规、肝肾功能、心电图全部正常，KPS(karnofsky performance status，KPS )评分≥50分，预计生存期超过3个月，近3个月内没有进行过化疗。排除标准：严重感染、高热；恶液质；严重心、肝、肾功能不全者；有严重造血系统障碍者；对所应用药物发生过敏者。本研究由医院伦理委员会批准，全部患者获得知情同意。两组患者均有主动或者被动吸烟病史，两组患者年龄、性别、病理分型、分期、KPS评分等一般资料比较，差异无统计学意义 (P>0.05)(表1)。

表1 两组患者基线资料比较

1.2 治疗方法

两组病例均予以培美曲塞500 mg/m2第1天静滴，奈达铂80 mg/m2第1天静滴，并给予地塞米松、叶酸、维生素B12和托烷司琼以减轻不良反应。化疗21 d为一个周期，4个周期后观察两组疗效。试验组化疗前1 d，给予复方中药贞芪六君抑癌汤(女贞子、黄芪、人参、茯苓、姜半夏、菌灵芝、喜树果、红豆杉、建曲和甘草等药物组成)煎服，1剂/d，温服，连续2周。

1.3 疗效评价

本研究主要评价近期疗效。疗效评价按照恶性肿瘤临床评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)，分为完全缓解(complete response，CR) 、部分缓解(partial response，PR) 、疾病稳定(stable disease，SD) 和疾病进展(progressive disease，PD)。客观缓解率(objective response rate，ORR)为 CR+PR 病例数与总例数的百分比，疾病控制率(disease control rate，DCR)为 CR+PR+SD 的病例数与总例数的百分比，化疗4周期评价疗效。不良反应评价，按照NCI-CTC 4.0毒副反应标准，共分为4级。生存质量评估根据KPS评分进行，均以治疗后计分增加10分或以上者为提高，减少10分或以上者为减少，两者之间为稳定。免疫功能评价，采用流式细胞技术检测CD3、CD4、CD4/CD8值为依据。不良反应、生活质量和免疫功能评价，在化疗第4周期结束后与第1周期治疗前比较。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者近期疗效评价

两组化疗4 周期后评价近期疗效，其中试验组 CR 5 例，PR 18 例，SD 9 例，PD 8例，ORR为 57.50%，DCR 为 80.00%。对照组 CR 3例，PR 12 例，SD 6例，PD 17 例，ORR为 39.47%，DCR 为 55.26%。两组ORR比较，差异无统计学意义(P>0.05),两组 DCR比较，差异具有统计学意义(P<0.05)(表 2)。

表2 贞芪六君抑癌汤配合培美曲塞联合奈达铂治疗ⅢB～ⅣA期肺腺癌疗效观察

2.2 两组患者毒副反应评价

两组毒副反应评价，均以化疗 4 个周期结束后与第1周期化疗前进行比较，结果发现两组患者治疗过程中均有不良反应发生；但试验组恶心、呕吐、乏力等症状和血液学检查白细胞减少、血小板下降和肝功能异常等毒副反应比对照组明显减少；其中试验组Ⅲ～Ⅳ°胃肠道反应、骨髓反应和肝功能损害明显减少，与对照组比较，差异具有统计学意义(P<0.05)；两组肾功能受损比较，差异无统计学意义(P>0.05)(表3)。

表3 贞芪六君抑癌汤配合培美曲塞联合奈达铂治疗ⅢB～ⅣA期肺腺癌毒副反应观察

2.3 两组患者生活质量评价

生活质量以Karnofsky评分进行评价，均以化疗 4 个周期结束后与第1周期化疗前进行比较，两组患者治疗前评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，但治疗后评分试验组优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)(表4)。

表4 贞芪六君抑癌汤配合培美曲塞联合奈达铂治疗ⅢB～ⅣA期肺腺癌karnofsky评分比较

2.4 两组患者治疗前后细胞免疫指标比较

两组患者细胞免疫指标比较，均以化疗 4 个周期结束后与第1周期化疗前进行比较，试验组CD3、CD4、CD4/CD8较治疗前升高，差异具有统计学意义(P<0.05)；对照组CD3、CD4、CD4/CD8较治疗前下降，差异具有统计学意义(P<0.05)(表5)。

表5 贞芪六君抑癌汤配合培美曲塞联合奈达铂治疗ⅢB～ⅣA期肺腺癌免疫功能的比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

3 讨论

肺腺癌为常见恶性肿瘤，约占肺癌40%，早期症状并不明显，确诊多数为中晚期，化疗常常为重要选择方案之一。培美曲塞联合铂类双药化疗是近年来得到认可的肺腺癌治疗方案，疗效和经典方案相似。培美曲塞抗肿瘤作用机制是通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢，进而抑制细胞生长发挥杀灭肿瘤细胞的作用。关于第二代铂类化疗药物奈达铂的临床报道不断增多，其抗肿瘤作用机制与顺铂相同，主要是通过与核苷反应生成核苷-铂结合物来破坏肿瘤细胞DNA的复制。与顺铂相比较，奈达铂不要求水化，肾毒性和胃肠道毒性较低，但骨髓抑制特别是对血小板影响较明显。本项目采用复方中药贞芪六君抑癌汤配合培美曲塞联合奈达铂(PN方案)化疗观察对ⅢB～ⅣA期肺腺癌的疗效影响。贞芪六君抑癌汤虽然对ⅢB～ⅣA期肺腺癌ORR没有明显影响，但是却改善了患者DCR，并且胃肠反应、骨髓反应和肝功能损害明显减少，对患者生活质量具有改善作用，对化疗具有免疫保护作用。

中医认为肺癌的发生与正气不足相关，其本质就是脾肾之气的亏虚。脾胃为“后天之本”，脾胃健运，则五脏六腑得以濡养，机体自然充盛。肾为“先天之本”，肾之精气需赖于水谷精微濡养；而脾胃运化水谷精微必须依靠肾气温煦；故而肾与脾胃相互资生、相互依存。本项目贞芪六君抑癌汤是由六君子汤加味演变而成，其中六君子汤健脾理气，运化水谷精微；人参补气养阴，黄芪补气扶阳，两药相伍，阴阳兼顾，补气之力大增；女贞子、枸杞子、菌灵芝滋养肾精；红豆杉、喜树果等杀灭癌毒之邪。现代药理研究[5]，方中人参含有人参皂苷和多糖，具有抑制肿瘤细胞增殖，抗癌细胞浸润转移，增强免疫和抗血管生成和抑制PI3K/AKT信号通路等作用；黄芪含有多糖成分，可以调节PD-1/PD-L1分子的表达及相互作用，增强T 淋巴细胞抗肿瘤免疫活性和调控肿瘤免疫作用[6-7]；女贞子含有三萜类、苯乙醇类和多糖类，这些成分均具有免疫调节作用[8]；枸杞子含有枸杞多糖主要成分，具有明显增强机体免疫功能和免疫调节作用[9]；菌灵芝含有灵芝多糖，具有很强的免疫增强活性[10]；茯苓含有茯苓多糖具有提高免疫监视、打破机体免疫耐受，逆转肿瘤细胞免疫逃逸作用[11]；红豆杉所含的紫杉醇和黄酮对多种肿瘤细胞均有抑制或者杀灭作用[12]；喜树提取物主要含生物碱，这些成分具有杀灭肿瘤细胞作用[13]。由于本方组成严谨，临床应用和药理研究，发现具有确切疗效。

中医药参与进来的恶性肿瘤整合医学研究近年来越来越受到大家重视，关于肺癌特别是晚期患者，中医体质辨识发现正气亏虚、脾肾不足造成正不胜邪比较突出，因此治疗需要以补益脾肾，增强正气为主；现代药理学证实补益脾肾和增强正气的治疗实质其实就是对免疫功能的调控和干预。研究[14-15]发现，化疗时配合六君子汤可以提高癌症治疗疗效，减轻毒副反应，可以较好地改善患者的生活质量。最近[16]报道，调节肠道微生态可以增强免疫治疗效果，而健脾益胃中医药治疗，药理学证实具有调节肠道菌群和机体免疫作用。

综上所述，由于本方含有多类抑制肿瘤的有效物质，因而具有多靶点抗肿瘤作用。虽然贞芪六君抑癌汤不能改善ⅢB～ⅣA期肺腺癌化疗的ORR发生率，但可以提高DCR率，减轻化疗所致骨髓抑制和胃肠道反应，改善体力状况和调控免疫功能，因而具有进一步开展多中心临床研究的价值。