多西他赛联合奈达铂和奥沙利铂治疗ⅠB～ⅡA期宫颈癌的临床分析*

陈良峰

信阳市中心医院 肿瘤内科(信阳 464000)

宫颈癌系高发病率、高死亡率的妇科常见恶性肿瘤，多发于中老年女性。但随着近年来人们生活习惯的改变及精神压力的增加，宫颈癌发病群体逐渐偏年轻化[1-2]。宫颈癌早期无明显特异性，随病情进展，可出现非月经期不规则少量出血等临床表现，病情发展至晚期可出现尿频、尿急等压迫症状及恶病质状态[3]。目前，临床多采用手术治疗及放化疗清除肿瘤，随着新型化疗药物的不断探索和发展，术前新辅助化疗被广泛用于肿瘤的临床治疗，可有效提高手术根治率，改善患者生活质量[4-5]。本研究术前采用多西他赛分别联合奈达铂及奥沙利铂治疗ⅠB～ⅡA期宫颈癌，比较术前采用不同药物化疗的临床疗效，并观察对患者免疫功能的影响和不良反应发生情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2014年2月至2017年2月于信阳市中心医院行宫颈癌根治术治疗的90例ⅠB～ⅡA期宫颈癌患者为研究对象，纳入标准：1)患者对本研究均知情同意；2)经组织病理学确诊为ⅠB～ⅡA期宫颈癌；3)Karnofsky功能状态评分(KPS)≥70分。排除标准：1)合并其他恶性肿瘤；2)曾接受过化疗治疗者；3)不适合行手术治疗及化疗者。按照随机数字表法将患者分为多西他赛联合奈达铂治疗组(A组)和多西他赛联合奥沙利铂治疗组(B组)，各45例。A组患者年龄28～54(35.88±4.39)岁；鳞癌34例，腺癌11例；肿瘤直径3.2～10.5(6.49±1.33)cm；ⅠB期30例，ⅡA期15例。B组患者年龄26～57(36.23±4.59)岁；鳞癌31例，腺癌14例；肿瘤直径3.4～10.2(6.27±1.20)cm；ⅠB期28例，ⅡA期17例。两组患者年龄、病理分型、肿瘤直径及癌症分期等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

A组患者术前接受多西他赛联合奈达铂化疗：化疗第1天静脉滴注35～40 mg/m2多西他赛(深圳万乐药业有限公司，国药准字：H20060127)+500 mL 0.9% Nacl水溶液，1次/周，共治疗6周，并在化疗第1周及第4周联合80～100 mg/m2奈达铂(南京先声东元制药有限公司，国药准字：H20030884)+500 mL 0.9% Nacl水溶液静脉滴注。B组患者术前接受多西他赛联合奥沙利铂化疗：化疗第1 天静脉滴注35～40 mg/m2多西他赛+500 mL 0.9% Nacl水溶液，1次/周，共治疗6周，并在化疗第1周及第4周联合100～130 mg/m2奥沙利铂(连云港杰瑞药业有限公司，国药准字：H20103049)+500 mL 5%葡萄糖液静脉滴注。

化疗前两组均给予常规预处理，给药前1 d口服醋酸地塞米松片(四川泰华堂制药有限公司，国药准字：H51020647)7.5 mg/d，连用3 d。化疗药物使用前静脉滴注泮托拉唑钠(沈阳光大制药有限公司，国药准字：H20065419)、盐酸雷莫司琼(南京新港医药有限公司，国药准字：H20055728)，地塞米松磷酸钠注射液(云南盘龙云海药业有限公司，国药准字：H53020728)小壶入。化疗前后检查患者血常规、肝肾功能及心功能，给予升白细胞、升血小板、止吐、保肝等对症支持治疗。自多西他赛静脉滴注开始后，给予心电监护，若出现Ⅲ度以上毒副反应，可酌情减小药物剂量；如出现穿孔、出血、栓塞、休克等严重并发症后应立即停药，并给予必要干预措施。

两组患者均于化疗后由同一手术组医生实施手术，行经腹广泛性子宫切除+盆腔淋巴结清扫术，根据患者病情及年龄选择是否切除双侧附件，对于术后病检标本中有2个以上中危因素或1个以上高危因素的患者行补充化疗。

1.3 疗效标准

参照实体瘤缓解评价标准RECIST[6]将临床疗效分为CR(完全缓解)、PR(部分缓解)、PD(疾病进展)、SD(疾病稳定)。总有效率=(CR+PR)/总病例数×100%。

1.4 观察指标

1)流式细胞仪测定外周血细胞CD4+、CD8+、CD4+/CD8+免疫指标水平。2)根据Karnofsky功能状态评分(KPS)评分及生活质量问卷(QLQ-C30评分)评价患者生活质量，分数越高，生活质量越好。3)参照《国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统》[7]评价不良反应发生情况。4)以电话或门诊随访方式对患者进行为期1年的随访，记录患者局部复发、远处转移、1年生存率。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组手术情况比较

化疗结束后2～3周内，两组患者手术均成功完成，A组和B组患者手术时间分别为4.4、4.6 h；出血量分别为478(100～1 500)、502(110～1 580)mL；清扫淋巴结数23.5(20～26)、24.0(21～27)个。两组患者术中病理活检切缘阴性，取出标本活检均为阳性。术后A组患者出现发热3例，B组4例，均无特殊治疗，3 d后体温恢复正常。

2.2 两组疗效比较

A组CR 29例、PR 12例、PD 3例、SD 1例；B组CR 25例、PR 13例、PD 5例、SD 2例。A组总有效率91.11%(41/45)与B组总有效率84.44%(38/45)比较，差异无统计学意义(2=0.932，P>0.05)。

2.3 两组免疫功能指标比较

治疗前两组患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+免疫功能指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者CD8+水平与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者CD4+、CD4+/CD8+水平较治疗前均有明显提高，差异有统计学意义(P<0.05)；但两组治疗后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

表1 两组患者治疗前后免疫功能指标比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

2.4 两组生活质量评分比较

治疗前A、B组患者KPS评分分别为(71.26±6.65)分、(70.85±7.12)分、QLQ-C30评分分别为(38.79±5.10)分、(38.45±4.25)分，两组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者KPS评分、QLQ-C30评分较治疗前均有明显提高，差异有统计学意义(P<0.05)；但两组患者KPS评分、QLQ-C30评分组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

表2 两组患者生活质量评分比较(分，

注：与治疗前比较，*P<0.05

2.5 两组不良反应比较

A组患者恶心呕吐、腹泻腹痛、肝功能损伤发生率的不良反应明显低于B组，差异有统计学意义(P<0.05)；但A组患者脱发、骨髓抑制发生率的不良反应明显高于B组，差异有统计学意义(P<0.05)(表3)。

表3 两组患者不良反应比较(例，n=45)

2.6 两组随访情况比较

随访结果显示，两组患者局部复发、远处转移及1年生存率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)(表4)。

表4 两组患者随访情况比较[n(%)，n=45]

3 讨论

据资料显示，宫颈癌是世界范围内第二常见的女性恶性肿瘤，发病率仅次于乳腺癌，可通过直接蔓延、血行转移及淋巴结转移等方式扩散，是导致妇女死亡的主要原因[8]。对于癌症分期为ⅠB～ⅡA期的早期宫颈癌患者，NCCN指南建议初期治疗首选手术。既往研究中多认为宫颈癌对化疗药物不敏感，仅在晚期及复发患者中应用化疗药物。但近年多项研究[9-10]发现，术后同步放化疗治疗可显著提高宫颈癌患者生存率，逐渐确定了化疗药物在宫颈癌治疗中的地位。2006年FIGO提出以铂类为基础的新辅助化疗手段，在发展中国家基层临床中获得了广泛支持，认为术前新辅助化疗可显著缩小肿瘤体积，利于术中完整切除肿瘤， 防止周围正常组织损伤，降低术后并发症风险，改善患者生存结局[11-12]。

传统的顺铂药物用于宫颈癌新辅助化疗，恶心呕吐、肝功能损害等不良反应发生率较高，患者身心承受较大痛楚，可能导致无法坚持治疗[13]。多西他赛又名多西紫杉醇，是从浆果紫衫叶中提取的前提紫杉醇，与紫杉醇类似，同样作用于微管蛋白系统，通过促进微管蛋白聚合并抑制微管蛋白解聚，起到抑制肿瘤细胞分裂的作用，且其在机体细胞内的作用浓度比紫杉醇高3倍，停滞时间更长，抗肿瘤活性比紫杉醇高0.5倍[14]。奈达铂与奥沙利铂均为铂类抗肿瘤药物，作用机制相似，均是通过阻碍DNA复制起到抗肿瘤效果，其水溶性均高于顺铂，且不与顺铂交叉耐药。奈达铂是继顺铂后的第2代铂类药，与顺铂相比，其疗效更好，不良反应较少，胃肠道反应及肝功能损伤毒性较小[15]。奥沙利铂是第3代铂类药，细胞毒性更强，胃肠道及血液毒性轻微，且几乎不发生脱发[16]。本研究两组ⅠB～ⅡA期宫颈癌患者于宫颈癌根治术前分别采用多西他赛联合奈达铂及奥沙利铂治疗，结果显示两组临床疗效比较差异无统计学意义，治疗后免疫功能指标及生活质量评分均有显著改善，但两组比较差异无统计学意义，且随访结果记录的两组局部复发、远处转移及1年生存率比较差异亦无统计学意义，提示两组治疗早期宫颈癌均有显著效果，且疗效相似。但A组恶心呕吐、腹泻腹痛、肝功能损伤发生率明显低于B组；脱发、骨髓抑制发生率明显高于B组，差异有统计学意义。恶心呕吐、腹痛腹泻是治疗过程中出现的常见消化道反应，可通过给予地塞米松或胃复安等方案缓解症状。白细胞、血红蛋白及血小板减少是化疗中常见的骨髓抑制不良反应，临床治疗中可通过使用重组人粒细胞刺激因子、输注单采血小板等方式治疗。多数化疗不良反应经对症治疗后可有效解决，不影响后续治疗。由于本研究为回顾性分析，存在样本量较小，随访时间较短等方面的不足，后续仍需加大样本量、随访时间及大量前瞻性研究证实。

综上所述，术前使用奈达铂与奥沙利铂分别联合多西他赛治疗ⅠB～ⅡA期宫颈癌的临床疗效及对患者免疫功能的影响相似，奈达铂胃肠道反应、肝功能损伤不良反应发生率较低，奥沙利铂脱发、骨髓抑制不良反应发生率较低，临床可根据患者耐受性选择合适治疗方案。