小细胞肺癌并发抗利尿激素异常分泌综合征1例报告☆

周晓丹 刘彬 杨兴隆

小细胞肺癌是肺癌中的一种特殊类型，具有生长块，转移早，异位激素分泌和肺外表现的特点，其癌细胞释放具有内分泌功能的物质常引起副癌综合症,抗利尿激素分泌失调综合症 （syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion,SIADH）就是其中表现之一，临床上相当大部分常以首发症状就诊，极易引起误诊和漏诊。现将我科出现的1例小细胞肺癌并发抗利尿激素异常分泌综合征引起重度低钠血症后出现神经精神症状而被误诊为中枢神经系统感染的病例资料报告如下。

1 临床资料

1.1 发病情况：患者女，46岁 ，因“间断咳嗽、咳痰1个月，突发言行异常1d”入院。2018年3月初患者无明显诱因出现间断咳嗽、咳痰，痰为少许泡沫痰，咳嗽不剧烈，伴腹泻、乏力、纳差，无发热、胸痛，无痰中带血，自行服药治疗后咳嗽、腹泻症状好转，但仍觉乏力、纳差。于2018年4月10日16时突然出现言行紊乱，神志异常，胡言乱语，表现为自言自语，重复别人说的话，不认识周围的人是谁，不知道自己在哪，不能配合穿衣、做事，于2018年4月11日出现小便失禁，不能进食，无头痛、恶心、呕吐，无意识丧失、肢体抽搐，为求进一步诊治首次入院。既往史：否认高血压、糖尿病、冠心病等慢性疾病史，否认肝炎、结核等传染病史。个人史：生于广州汕头，无吸烟饮酒史，无疫区居住史。家族史：否认家族中有类似疾病患者。

1.2 体格检查体温36.3℃，脉搏100次/min，呼吸20次/min，血压131/80mmHg。心、肺、腹部体格检查无异常。

神经系统查体：神志烦躁，对答不配合，查体不合作。时间、地点、人物定向力不配合、记忆力、计算力不能配合，双侧瞳孔等大等圆，直径约3mm,对光反射灵敏，眼球各方向活动尚可，未引出眼震；双侧额纹对称，双侧鼻唇沟对称，余脑神经检查患者不能配合。四肢可见自主活动，双上肢肌张力降低，双下肢肌张力正常，肌力不能配合，四肢腱反射正常；双侧病理征阴性。颈抵抗，颏胸2横指，双侧Kernig's征阴性、Brudzinski's征阴性。

1.3 辅助检查及诊疗经过入院后查血电解质：钠115.5mmol/L（137.0～147.0mmol/L），氯80.1mmol/L（99～110mmol/L）提示重度低钠低氯血症，血常规、肝肾功能、血糖未见异常，计算血浆渗透压为243.41mOsm/kg·H2O。头颅 CT提示脑实质平扫未见确切异常。因考虑患者入院前有上呼吸道感染病史，为进一步明确是否肺部有潜在的感染灶，遂行肺部 CT检查排外肺部感染，肺部 CT平扫（图 A、B）：①左肺门及左肺下叶肿块影，感染性病变与肿瘤待鉴别，建议治疗后复查；②双肺坠积性改变；③双侧胸腔少量积液；④心腔内密度减低。遂考虑诊断：①言行紊乱查因：中枢神经系统感染可能；②肺部感染；③电解质代谢紊乱：重度低钠低氯血症、低钾血症。治疗上经验性的予以甘露醇脱水降颅压、阿昔洛韦抗病毒、哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染、纠正电解质紊乱治疗。入院第二天未再出现言行异常，能简单对答及配合查体，复查电解质稍有升高，计算血浆渗透压为255.21mOsm/kg·H2O。脑脊液压力为120mmH2O，脑脊液生化、常规、墨汁染色、抗酸染色、细胞学、培养均未见明显异常。入院第四天，患者神志恢复正常，能自行进食，时间地点人物定向正常，复查血钾钠氯均已正常，此时停止静脉补充高渗盐水。完成头颅MRI检查结果示：双侧额叶皮层下少许白质脱髓鞘改变，余未见明显异常。入院第六天，在高盐饮食、无腹泻、恶心、呕吐的情况下，血钠再次下降，至入院后一周再次复查血钠112.8mmol/L（137.0～147.0mmol/L），患者存在顽固性低钠血症，且血浆渗透压明显偏低，考虑合并抗利尿激素分泌失调综合症(SIADH)，左肺门及左肺门及左肺下叶肿块为可疑小细胞肺癌，故加PET-CT检查（图C.D）：①左肺门及左肺下叶软组织肿块影，糖代谢增高，多考虑恶性病变并周围阻塞性肺炎；②纵膈2、4、7组淋巴结影，糖代谢增高，转移可能；③双侧胸腔中等量积液并邻近肺组织不张。明确诊断肺恶性肿瘤，患者家属要求出院，到广东省中山大学孙逸仙纪念医院行CT引导下肺穿刺活检，病理结果提示穿刺组织中见一些异型小圆形细胞浸润；免疫组化染色：CK、EMA、Syn 及 CD56(+)，NSE 及 CgA 少数细胞（+），LAC(-),Ki-67约30%；证实为小细胞肺癌。评估失去手术机会，家属放弃化疗及放疗，行姑息治疗。

表1 患者入院期间血清电解质变化

图1 A、B图胸部CT平扫提示左肺门及左肺下叶肿块影；C、D图为PET-CT提示左肺门及左肺下叶软组织影，糖代谢增高。

2 讨论

小细胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）是肺癌的一种组织学亚型,约占肺癌患者的12%～15%[1]，其恶性程度高，瘤体倍增时间短，转移早而广泛，具有内分泌功能和化学受体功能，引起副癌综合症。抗利尿激素分泌失调综合症(SIADH)是指内源性抗利尿激素(ADH)或类似抗利尿激素物质分泌过多或活性作用超强，使水潴留,尿排泄钠增多以及稀释性低钠血症等临床表现的一组综合症。其诊断依据为[2-4]：血钠降低（常低于130mmol/L），血浆渗透压降低(常低于275mOsm/kg)，尿钠增高（常超过30mmol/L），尿渗透压升高（常＞100mOsm/kg)，且无低血容量的临床表现（血 BUN、Cr、尿酸下降），无其他原因（甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能减退、利尿剂使用等）导致的低钠血症。综合多个文献报道小细胞肺癌并发SIADH的发生率为12%～15%[5-7]，SIADH的临床症状可出现于肺癌症状前2～3个月,或后12～16个月,或同时出现。早期由于症状不典型,常常造成误诊和漏诊[8]。

在本病例中，患者不明原因的突发的言行、神志异常，起病以前有上呼吸道感染、消化道感染病史，查体时发现颈抵抗，作为神经专科医生，先入为主的考虑患者可能为中枢神经系统感染，而电解质紊乱考虑是患者长期的摄入不足、腹泻丢失过多引起的。因此，考虑患者的言行异常与颅内感染以及电解质紊乱均有关联。因为血钠明显降低时，细胞外液出现低渗状态，水进入细胞内，出现脑细胞水肿，脑组织代谢减慢，继而出现一系列神经精神症状，如：淡漠、嗜睡、精神错乱、惊厥、昏迷甚至死亡等表现[9]。在诊疗过程中为排除肺部感染而行肺部CT检查发现左肺门及左肺下叶肿块影，当时未考虑到精神症状或者低钠血症与肺部疾病的直接关联。后经过反复补钠血清钠始终升高不明显或升高后再次降低，于是联想到患者存在顽固性低钠血症。并且患者肺部病灶经抗感染治疗后并未缩小或者消失，因此考虑患者可能存在抗利尿激素分泌失调综合症(SIADH)，而SIADH多与小细胞肺癌相关。后来的PET-CT检查、病理活检则进一步证实肺部病灶为小细胞肺癌。小细胞肺癌患者出现神经精神症状，一方面可由癌组织转移至中枢神经系统引起[10]；另一方面则可能是小细胞肺癌引起的SIADH。而在我们的病例中行了头颅MRI以及增强并没见明显异常，脑脊液检查不支持颅内感染、亦未查见肿瘤细胞，至此诊断该患者为小细胞肺癌引起SIADH进而引起神经精神症状。在本病例中诊断SIADH上的不足之处就是未监测尿电解质情况及尿渗透压，也没有条件检测ADH。在治疗上，SIADH的治疗原则除了治疗原发病小细胞肺癌、限制液体摄入以及使用静脉高渗盐水外，需要使用高度选择性血管加压素V2受体拮抗剂托伐普坦，它竞争性结合位于肾脏集合管主细胞上的V2受体，减少集合管对水的重吸收，促使血钠浓度提高，有助于纠正与SIADH相关的低钠血症并影响这种患者的长期结局[11-12]。最后对血Na水平的监测是必要的，补钠过多过快可导致渗透性脱髓鞘综合征[13]。

总之，该例患者让我们神经科医师意识到在临床诊疗过程中遇到以精神症状起病并且合并顽固性低钠血症的患者，需要考虑到小细胞肺癌或者其他内分泌肿瘤所致的SIADH。早期识别有助于更早的发现恶性疾病，并进行干预。