具有时间分辨率的活体蛋白质激活技术

有望在基础研究和疾病治疗中得到应用

●创新点

在复杂生命体系中开展蛋白质功能的原位研究具有重要科学意义。北京大学化学与分子工程学院合成与功能生物分子中心的陈鹏课题组与王初课题组合作，发表一种基于活体环境下瞬时激活蛋白质的化学生物学技术。相关成果于2019年5月8日发表在《自然》（Nature）上。

研究团队提出一种蛋白质“邻近脱笼”策略（computationally aided and genetically encoded proximal decaging，CAGE-prox），将可遗传编码的非天然氨基酸“脱笼技术”与计算机辅助设计筛选技术相结合，在一系列不同种类的蛋白质上实现了高时间分辨的原位激活。利用CAGE-prox，研究团队提出并发展了一系列原创应用，展示了CAGE-prox在开展蛋白质动态功能研究与调控中的优势，为在活细胞及活体动物内研究蛋白质的动态调控机制提供了一种普适性技术。

●方法和结果

最近几年，陈鹏课题组提出“化学脱笼”策略，可通过对蛋白质关键残基的化学保护和脱保护反应，实现对蛋白质活性的正交调控，并成功应用于赖氨酸、酪氨酸等天然氨基酸的研究。由于细胞内蛋白质的种类繁多、活性调控机制各异，该方法受可供脱笼的氨基酸种类限制，无法适用于所有蛋白质。

陈鹏课题组与王初课题组合作提出CAGE-prox新策略，极大地扩展了方法的适用范围。在建立CAGE-prox的标准操作流程后，研究团队在荧光素酶、GTP水解酶、RNA去甲基化酶FTO、蛋白激酶等一系列不同类型的蛋白质上展示了该方法在活体环境下的普适性。利用CAGE-prox，研究团队进一步建立了活细胞内的激酶正交激活和信号转导系统，完成了细胞凋亡蛋白酶的瞬时激活和酶切底物的组学鉴定，并通过激活细菌毒素蛋白开发了抗肿瘤蛋白质前药的治疗策略。

应用前景

利用计算机技术来辅助分子设计与化学生物学研究，将促进生物医学和药物研究的发展，在基础研究、药物研发领域具有广阔的应用前景。