工艺验证的监管演变

文/张新 贾晓艳 通讯作者/何国强

一、前言

在制药行业中，确认和验证的概念已经应用多年，却常见于全球药品监管机构的GMP检查缺陷或是不符合项报告中，由此可见其实施中仍然存在着多种困惑、误区。而且，关于确认和验证的问题,尤其是关于工艺验证与工艺受控缺陷项目正在逐年增加。

二、工艺验证的监管演变

20世纪50年代至20世纪70年代美国发生的系列败血症事件，以灭菌工艺为重点的验证问题引起了广泛的公众关注。随后在1976年6月1日美国FDA发布的《大容量注射剂GMP规程（草案）》中，验证被第一次载入史册[1]。在20世纪80年代早期，美国FDA将验证重点放在了生产工艺上，而不仅仅是灭菌。1983年，美国FDA首次发布了《美国食品药品管理局工艺验证指南（征求意见稿）》，为其检查业内的确认和验证活动确定了主线。1987年，美国FDA发布了工艺验证指南，经过实践，其对制药行业起到了巨大的作用。2002年9月，美国FDA倡议加强面向21世纪制药现行药品质量管理规范（cGMP）产物，其关注于：①实施基于科学与风险的药品审核与产品质量方法；②更加关注工艺与产品设计。

2008年11月，美国FDA发布了《工艺验证指南》草案；2011年1月美国FDA发布了《工艺验证：一般原则与规范》最终版本。该指南将工艺验证与产品生命周期概念以及现有的要求进行了整合。在该指南中工艺验证定义也进行了调整：工艺验证被定义为从工艺设计阶段到商业生产的整个过程中，对数据进行收集和评价，建立能够使工艺始终如一地传递到优质产品中的科学证据[2]。

该指南指出工艺验证是一个包含三个阶段的生命周期方法，生命周期这一概念将产品与工艺开发、规模化生产工艺的确认以及保持工艺在日常规模化中的可控状态连接在一起。生命周期方法的工艺验证被分为三个阶段：①工艺设计；②工艺确认；③持续工艺确认。

可以说，美国FDA《工艺验证指南》对全球药监系统的确认和验证活动的革新起到了引导作用。另外，随着ICH Q8《制药开发》、ICH Q9《质量风险管理》、ICH Q10《制药质量体系》、ICH Q11《药物开发与生产》的发布与应用，全球制药行业对生命周期方法的工艺验证逐渐达成了共识。

欧盟EMA也将重点转向对工艺的理解。2010年，EMA发布了一份《制剂工艺验证指南——药政递交需提供的信息与数据》[3]概念文件，以修订关于《工艺验证指南》的说明，并说明其是实施ICH Q8、Q9和Q10的重点。该指南草案已于2012年发布，自2014年起生效，在2016年9月21日进行了微小更新。

2015年10月1日生效的欧盟GMP 附录15《确认与验证》[4]，其考虑了欧洲药事法第四卷的第一部分《药品基本要求》和第二部分《作为起始物料的原料药基本要求》，以及附录11《计算机化系统》、ICH Q8《制药开发》、ICH Q9《质量风险管理》、ICH Q10 《制药质量体系》、ICH Q11《药物开发与生产》及EMA 《制剂工艺验证指南——药政递交需提供的信息与数据》中的内容和要素。

欧盟GMP附录15的核心是生命周期。值得注意的是，在修订的附录15中，性能确认和工艺验证可以结合在一起。这与美国FDA《工艺验证指南》的方向一致。但是，与美国FDA《工艺验证指南》不同之处是附录15中提供了3种工艺验证方法的选项：①传统方法（其中“3批次运行”仍然被提及）；②进行中的工艺验证；③混合方法，作为上述两种方法的混合。

针对欧美药监组织对工艺验证的不同描述与要求，ISPE良好实践指南《生命周期方法工艺验证的应用实践》中，对美国FDA和欧盟工艺验证指南进行了比较分析[5]（图 1）。

需要注意的是，美国FDA指南“工艺验证”和欧盟GMP附录15中均不再提回顾性验证及再验证一词。

在中国，中国GMP附录《确认与验证》于2015年12月1日生效，其明确了确认与验证的原则，并引入了产品生命周期的理念，要求确认与验证要贯穿于整个产品生命周期[6]。

在该附录中，工艺验证被定义为证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证活动。明确了工艺验证的具体要求，分为一般要求、持续工艺确认、同步验证三节。针对工艺验证的要求总结如下：

工艺验证的目的：确保工艺始终处于验证状态。

工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必须的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认。

企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。

企业通常应当至少进行连续3批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。

在产品生命周期中，应当进行持续工艺确认，对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。

随着行业的发展，对产品和工艺的理解和深入，国内相应技术指南的发布，将促进工艺验证技术应用水平的提升。

三、工艺验证的实施策略

结合各个药监组织针对工艺验证的监管要求，行业内目前实施生命周期方法的工艺验证策略建议如下：

1.药品生命周期

药品生命周期分为制药开发、技术转移、商业化生产和退市四个阶段，每个阶段都有其特点，如研发阶段的工艺和方法处于开发和研究阶段（工艺验证的三个阶段：设计、确认、持续确证，研发处于设计阶段），但是必要的厂房、设施、设备、仪器确认不可缺少，尤其是涉及产品注册数据的设备仪器、计算机化系统的确认和验证活动。

2.制药质量体系（PQS）

工艺验证不能独立于制药质量体系而单独存在。

3.质量风险管理的应用

可应用自上而下的“质量风险管理模型”，这是一种新的模型，是主动式的，即从质量目标产品概况（QTPP）正向找到产品的关键质量属性（CQA）、关键工艺参数（CPP）和关键物料属性（CMA），加以适宜的控制策略，符合预期用途。这种新的风险评估模型更加注重将产品和工艺的质量源于设计（QbD）的方法应用到以产品和工艺理解为前提的生产过程中，从而持续地保证产品质量和患者安全。

4.理解产品和工艺需求

产品和工艺需求通常驱动产品生产厂房设施的平面布局，设备与管道仪表流程图（P&ID）、设备的调试、测试、确认与验证工作。应该理解产品的关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）。

5.质量源于设计（QbD）

需要在早期考虑通过工艺设计、生产设施系统设备的设计或其他控制方措施来降低商业化生产阶段风险。

6.主题专家（SME）

主题专家的定义是，那些在特定领域里有专业技能和资质的人（例如质量部门、工程、自动化技术、研发、生产等）[7]。主题专家在企业的确认和验证活动中起带头作用。

7.统计分析

统计数据有助于给出一个工艺有效的科学合理的理论基础。它基于使用的统计工具和方法，如六西格玛、过程能力指数（Cpk）和统计过程控制等。

四、结语与展望

本文通过对欧美以及中国工艺验证的监管理念演变分析，当前行业中的工艺验证关注重点在于对工艺理解和工艺受控。制药公司应当在商业化生产中积累一定的经验后，进行工艺性能评价与能力分析，确保高水平的工艺理解和产品知识积累，寻找机会改进工艺。