超说明书用药的现状分析及处理对策

宋海生 刘哲音

药品说明书是载明药品重要信息的法定文件，是医师、药师和护师为患者治疗时选用药物的法律依据。依据我国药品管理的相关法律法规，当发生纠纷时，药品说明书可以作为法律事实的认定依据。但是，药品说明书的更新通常常落后于临床实践，为了满足临床治疗的需求，常有超说明书用药现象的存在。

1 超说明书用药的概念

超说明书用药也称为“药品未注册用法”（off-label uses,unlabeled uses）“药品说明书外用法”，是指使用药品时其适应证、用法用量等不在药品监督管理部门批准的说明书范围之内的用法。具体包括适应证、用药剂量、给药途径或适用人群等与药品说明书规定不同的用法[1]。

2 超说明书用药使用的原因

大多数超说明书用药案例都来源于科学理论、临床试验、医师的临床经验或是约定俗成的治疗方法[2]。虽然，药品说明书是医师用药最重要、最根本的参考依据，但并不意味着都是完全科学合理的。超说明书用药的存在有多方面的原因，有客观原因，也有主观因素[3]。

2.1 药品说明书存在滞后性

医学是一门在实践中不断发展的学科，因此药品说明书客观上滞后于临床实践，药品说明书也不能代表该药品目前最新的治疗信息，使其对临床药物治疗的指导作用受到影响，这也是超说明书用药的最根本原因。由于药品的特殊性，增加新的适应证、改变用法用量等修改药品说明书行为需要制药企业耗费大量的资金和时间，很少主动更新药品说明书，也是药品说明书信息滞后的原因之一。

2.2 药品说明书自身原因

药品说明书的内容具有科学性、准确性，对临床合理用药起着至关重要的作用。虽然，药品说明书对其项目、内容等均有明确的规定，但说明书本身存在不可避免的缺陷。例如：抗菌药物说明书通常这样描述：“适用于对本品敏感细菌所致的感染”；对于临床试验较少的特殊人群通常有如下描述：“该药物在儿童中的疗效和安全性信息尚未得到证实”等。这都给临床用药带来了不便。此外，有些罕见疾病由于没有足够的临床试验研究，也很难在说明书有所体现。

2.3 医师执业行为不规范

传统用药经验或药品商业宣传等往往会影响医师的用药决策[4]，尤其是中药注射剂、某些辅助用药，成为超说明书用药的重灾区。中成药超功能与主治使用、不辨证施治的超说明书用药现象也比较严重[5]。

2.4 医学发展的必然过程

医学的进步与发展离不开大胆的探索与实践。医学和药学是经验科学，更是探索性科学，超说明书用药也是医药探索的一种形式。现有的药品供给系统不能满足某些特殊疾病或者特殊患者的需求，超说明书用药是唯一的治疗机会。例如：阿司匹林抗血小板凝集适应证的扩展，治疗原发性血小板增多症的羟基脲等都是通过超说明书用药而发现的药理作用。可以说，超说明书用药在某种程度上促进了临床治疗学的发展，具有一定的合理性和必要性[6]。

2013年的《赫尔辛基宣言》中提到：“在治疗病人的过程中，如果通过医生的判断，一项未经证明的治疗措施能够有挽救生命、恢复健康或减轻痛苦的希望，医生在取得专家的建议后，且获得患者或其合法授权代表人的知情同意，就可以使用这种未经证明的治疗措施”。对一些特殊疾病、疑难病的患者，医生往往会凭借自己的临床诊疗经验，依据患者的病情选择最有益的治疗方案。虽然，超药品说明书用药常常受到争议，但它与不可接受的用法、不合适的用法、未被验证的用法、不正确的用法、违法用法等概念有着本质的区别。超说明书用药的本质目的是使患者获得更好的临床疗效。

3 超说明书用药的风险

3.1 超说明书用药导致的不良反应尚不明确

药品说明书中规定的适应证、用法用量和适用人群等项目都是经过大量的临床试验验证过的，是安全的，而超说明书用药缺乏临床试验验证，从而增加了患者使用过程中不良反应的发生率，因此难以保证用药的安全性。

3.2 超说明书用药不受法律保护

目前，美国、德国、意大利、荷兰、新西兰、日本和印度等国家已有超说明书用药的相关立法，其中美国食品药品监督管理局（FDA）明确表示：“不 强迫医生必须完全遵守官方批准的药品说明书用法”，印度明确规定了禁止超说明书用药，其他国家均允许合理的超说明书用药；此外，美国、新西兰、澳大利亚、英国、德国、意大利、荷兰、南非、日本等国家的学术组织或政府部门也发布了与超说明书用药有关的指南或建议。

我国尚无“超说明书用药”的明文立法。为了更好地协助各医疗机构制定超说明书用药目录，我国第一部由专业学会发布的超说明书用药规范是在2010年，由广东省药学会编写的《药品未注册用法专家共识》，最新版为2018年《超说明书用药目录》，2018 版共收入了98 种，共计184 个可超说明书使用的药品。此外，四川省药学会还印发了《四川省药学会超说明书用药专家共识（讨论稿）》，中国药理学会印发了《超说明书用药专家共识》。我国《等级医院评审标准》中也明文规定，三级医院必须建立超说明书用药的管理规定，并且该标准在医疗界受到高度重视，但这也仅仅是医疗界的一个管理指南，并不具有可以和法律法规对抗的可能性。鉴于在我国相关法律法规缺失、医患矛盾突出的医疗环境下，当超说明书用药造成不良后果时，将由医师和药师共同承担相应的法律责任。

4 常见的超说明书用药

首都医科大学附属北京天坛医院组织1247 家医院进行了超说明书用药问卷调查，共收集到405 种756 例超药品说明书用药，其中超适应证576 例（76.19%）、超给药途径101 例（13.35%）、超给药剂量56 例（7.41%）及超适应证人群74 例（9.79%）四种类型，存在两种以上交叉类型的有51 例[7]。

4.1 抗菌药物的超说明书用药

抗菌药物的合理使用一直是我国医疗领域的焦点问题，不合理的超说明书用药，会导致不良反应发生率的增加和细菌耐药性的增长。根据文献报道，抗感染药物处方中，超说明书用法的处方高达19%～43%[8]。中国药学会2015年《抗菌药物超说明书用法专家共识》指出，用于耐药细菌的超适应证用法或用于敏感细菌的超剂量用法都是常见的超说明书用药[9]。但是，有些抗菌药物的超说明书用药是有参考价值的、且是常用的、重要的医疗科学信息，如皮肤科用制霉菌素片外搽治疗鹅口疮，疗效确切稳定[10]；长期应用红霉素，可以减少支气管扩张患者的急性发作次数，改善肺功能；治疗呼吸机相关性肺炎（MIC=4 mg/L）时，应用亚胺培南1 g，q 6 h，延长滴注时间至2 h，可增加临床疗效[11]；围手术期局部应用万古霉素，可显著降低患者手术部位感染的发生率[12]。《抗菌药物超说明书用法专家共识》推荐的用法均是经过临床实践证明较为安全有效的用法。临床医师宜根据抗菌药物的药效学和药代动力学（PK/PD）特性，科学地改变常规给药方法，这是必要的超说明书应用[13]。

4.2 特殊人群的药物安全性信息不足

对于一些特殊人群，如孕妇、哺乳期妇女、儿童、老年人等，由于有明确规定不可在此类群体中进行新药等临床试验观察，导致说明书中经常没有该类人群的疗效和安全性信息。还有一些说明书的内容表达有些模糊，如“在医师或药师指导下使用”或“遵医嘱”等。针对此类人群，临床用药常常缺乏依据，造成了超说明书用药现象的高发。此外，婴幼儿、儿童对剂型要求较高，其匮乏的用药剂型也是超说明书用药的原因之一。美国儿科协会药品委员会指出，当药品说明书中未被批准用于某一特定用途时，基于患者最大获益，医师可为其开具可用的药物[14]。

4.3 特殊药品如中药注射剂、抗肿瘤药物

中药注射剂、抗肿瘤药物等容易出现不良反应，必须严格按照说明书用法用量使用。我国2008年出台了《中药注射剂临床使用基本原则》，其中明确规定选用中药注射剂时禁止超功能主治用药，必须严格按照说明书推荐的剂量、疗程、给药速度、调配要求等合理使用药品[15]。

5 超说明书用药的处理对策

5.1 增强医师法律意识

对医师进行超说明书用药相关法律知识培训。只有药品说明书才是判断用药行为是否得当最具法律效力的依据，超说明书用药不受法律保护，一旦超说明书用药导致不良后果的，医师要承担相应的法律责任。使医师充分意识到不合理超说明书用药存在的风险，因此必须要规范和引导医师合理用药，维护医务人员的自身利益。

5.2 制定超说明书用药管理制度

在目前尚无明确法规的条件下，制定本医疗机构的超说明书用药管理制度。当超说明书用药的目的必须且仅仅是为了患者的利益，且满足以下5 个条件时，可以提出超说明书用药申请：1）在危及生命或影响患者生活质量的情况下，且无合理的可替代药品；2）不以试验研究为目的；3）有合理的医学实践证据；4）经过医院药事管理与药物治疗学委员会及伦理委员会批准的；5）与患者或家属签署《超说明书用药知情同意书》的。

拟超说明书用药的科室需向医院提交《超说明书用药申请表》，并附上超说明书用药的依据。超说明书用药依据通常为循证医学证据，包括国内外药品说明书、随机对照试验（RCT）的系统评价或Meta分析文献、指南、专家共识、病例观察文献、其他对照试验、政府文件等。药事管理与药物治疗学委员会可组织医院药学、临床医学、医疗管理等多学科专家对提交的超说明书用药方案进行循证医学分级、评价、审批。通过后，提交医学伦理委员会审批方可使用。超说明书用药的药品品种和目录统一在医院管理部门备案。原则上，所有的超说明书用药均须记录患者详细的病程，并在使用前与患者或家属签署《超说明书用药知情同意书》，明确告知患者或家属其使用风险及所获益处。必须由患者决定是否使用说明书之外的用法。未经论证通过而擅自超说明书用药的情况属于医师的个人行为，一旦产生不良后果须承担相关责任[2]。在紧急情况下使用未经备案的超说明书用药方案的，可在抢救结束后补交申请资料。需要说明的是，当参照药品说明书就能达到安全有效的治疗目的时，不宜或尽量避免选择超说明书用药[16]。

5.3 加强对超说明书用药处方的审核与点评

药师在审方过程中，一旦发现超说明书用药处方应及时与医师、患者沟通，确保患者用药准确安全。药剂科与医院的职能部门，成立“超说明书用药”处方专项点评小组，收集临床超说明书用药情况，评价超说明书用药的合理性、安全性，及时汇总分析、反馈，促进临床合理用药，提高医师合理用药水平。

药品说明书是处理医疗纠纷的主要法律文件。制定一系列专家共识的目的是尽量提供完整的、客观的科学依据，供临床医师应用时参考，但不具备法律效力，也没有任何约束性。国家应出台相关法律法规，规范超说明书用药行为，使其有法可依；同时督促药品生产企业及时进行说明书的变更。