经肺吸入用中药液体制剂的研发及其应用前景展望△

张广平，高云航，苏萍，侯红平，叶祖光*

1.辽宁师范大学，辽宁 大连 116029；2.中国中医科学院 中药研究所，北京 100700

吸入制剂是将原料药物溶解或分散于合适介质中，以蒸气或气溶胶形式给药至呼吸道和肺部而发挥局部或全身作用的液体或固体制剂，吸入给药是防治哮喘、慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)等呼吸道疾病的首选给药方式。肺是由大量肺泡组成，肺泡表面毛细血管丰富，从右心排出的血液几乎全部通过肺，肺血流量大，因此肺给药后药物吸收迅速。肺内的酶降解活性低，肺部给药避免肝首过效应，提高生物利用度。吸入给药药物可直接达到吸收或作用部位，提高呼吸道的药物浓度；吸入给药进入全身血循环的药物浓度大幅度降低，因而极大地降低了用药的安全性风险。常见的吸入制剂包括吸入气雾剂、雾化吸入液体制剂和吸入粉雾剂等。相比于气雾剂、吸入粉雾剂，供雾化液体制剂工艺相对简单(不需要耐压容器和抛射剂，无需关注粉雾剂的粒径、粉体的聚集等)，使用方便(自主呼吸即可，适用儿童、老年人和重症患者)，成本低，因而近年来越来越受到关注。自1956年由Riker实验室开发上市首个压力定量吸入剂(Medihaler-EpiTM含肾上腺素，Medihaler-IsoTM含异丙肾上腺素)以来[1]，美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准了如治疗囊性纤维化的妥布霉素、氨曲南，治疗儿童哮喘的盐酸左旋沙丁胺醇、布地奈德和硫酸沙丁胺醇、治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的硫酸沙丁胺醇/异丙托溴铵、酒石酸阿福特罗以及治疗肺动脉高压的伊洛前列素和曲前列环素钠等多个产品上市销售。中药雾化吸入制剂研究滞后，目前仍然没有批复的产品上市。近年来吸入制剂的政策法规、技术以及临床应用层面的成熟，给中药雾化吸入液体制剂的研究和开发带来了机遇，但是由于基础研究薄弱，关键技术有待突破，在其创新药的研究开发中也存在着极大的挑战。

1 中药雾化吸入溶液制剂的研究状况

1.1 中药吸入给药疗法古代文献记载

中药吸入给药历史悠久，早在《黄帝内经》中就有通过鼻腔给药进行急救的记载。《伤寒杂病论》记载：“薤捣汁，灌鼻中”，开窍回苏用于急救，治疗昏厥、猝死。在唐代《备急千金要方》中记载，中药蒸气形成的气雾可治疗中风口噤不语。至明清时期中药雾化吸入给药方式日趋成熟，明代《本草纲目》中大量记载采用吸入中药的方式治疗呃逆、咳嗽、头痛、疟疾等症。这些记载主要是通过呼吸道给药后，药物吸收进入血液，再通过血液运输至病变部位，发挥治疗效果。后期医家针对呼吸道吸入部位如口腔、支气管以及肺部的局部疾病应用吸入疗法治疗，如清代吴尚先《理论骈文》记载：“用热茶一壶，口含壶口呼吸之，令热气蒸腾于喉，使喉润湿，外用布巾浸热液按喉上”以治疗咽喉疼痛。

1.2 现代中药雾化吸入制剂的研究进展

我国现代意义的吸入制剂研究比较滞后，目前国内尚没有获得批准上市的中药雾化吸入液体制剂，但是吸入给药作为一种疗法一直在临床应用。早在1979年，杨羲昌[2]采用最原始的吸入方法将银花、青果、乌梅、桔梗、玄参、麦冬及甘草等药物热开水浸泡，患者张口深呼吸，用于治疗咽炎疗效显著。近年随着雾化装置在临床的应用和普及，应用中药雾化给药方法治疗疾病的临床报道文献呈现快速增长，在中国知网进行文献检索，2000年仅100余篇，截至2018年，关于中药雾化吸入临床应用的文献已超过1000篇。目前中药雾化吸入溶液制剂在临床主要用于局部呼吸系统疾病的治疗，包括慢性咽炎[3-4]、支气管哮喘[5-6]、毛细支气管炎[7-8]、肺炎[9-11]、慢性阻塞性肺疾病[12-13]、过敏性鼻炎[14]及肺癌[15]等，此类报道占总报道的95%以上。除呼吸系统外中药雾化吸入给药进入血循环用于治疗脑梗死[16-17]、心绞痛冠心病[18]、心力衰竭[19-20]、脑卒中[21]、肺心病[22]等非呼吸系统的疾患，也取得了良好的疗效。相较于口服和静脉滴注给药，中药雾化吸入给药方式更容易被患儿接受，目前在儿科应用更为普遍[23-26]。

吸入所用的药液最初采用自制的中药汤剂，如褚成龙[27]自拟活血化瘀汤，煎煮过滤后雾化吸入用于治疗冠心病。后来多采用上市的中药口服液进行雾化吸入给药，鼻窦炎口服液[28-29]和鲜竹沥口服液[30]为常用品种。近年来临床主要将中药注射剂通过雾化吸入进行疾病的治疗。通过对中国知网1991—2019年注射剂用于雾化吸入临床应用的报道进行统计，涉及的中药注射剂的品种有29种，主要品种包括痰热清注射液[31-33]、鱼腥草注射液[34-35]、喘可治注射液[36-37]和复方丹参注射液[38-39]等，结果见表1。但上述临床所应用雾化吸入的液体制剂的稳定性、有效性和安全性未经过系统的研究和评价，这给中药雾化吸入性液体制剂的应用和发展带来极大的隐患，需要进行系统研究。

中药雾化吸入溶液制剂的实验研究报道较少，最早在1982年，杨玮等[40]从制备工艺、质量检测方法等方面进行中药雾化吸入制剂研究。作为一个呼吸道给药的外用药物制剂安全性尤其是黏膜刺激性是关注重点。杨欣等[41]对清开灵雾化吸入给药大鼠肺部的刺激性研究，发现给药组直观观察肺部出现出血和损伤，切片检测肺泡壁聚集，肺泡结构不明显，气管中出现分泌物，提示清开灵对大鼠肺组织具有一定刺激性。董博宇等[42]发现，热毒宁雾化吸入给药对大鼠肺刺激性明显，且与浓度呈正相关。此外雾化吸入痰热清和喜炎平对大鼠肺部刺激研究结果显示，雾化吸入痰热清、喜炎平均对大鼠呼吸系统产生一定刺激性[43-44]。提示中药液体制剂直接吸入给药具有安全性的风险，需要进行系统全面的临床前研究，以保证临床用药的安全性。

雾化吸入液体制剂质量控制是药物有效性的直接影响因素，雾化吸入液体制剂在呼吸系统的分布和沉积主要取决于粒径大小和粒径分布，因此粒径大小和分布理论上可以评估药物在呼吸系统的分布和沉积量，为药物研发提供药学基础[45-46]。李翠等[47]

表1 临床上用于雾化吸入给药的中药注射液品种及适应症

注：表中数据来源于中国知网，检索时间1991—2019年。

采用6种不同压缩式雾化器对痰热清吸入溶液体外沉积性能的影响进行研究，结果发现，Boy SX 红芯雾化器空气动力学粒径分布最窄，在肺组织中沉积的有效粒子最多，临床上适宜使用Boy SX 红芯雾化器作为痰热清雾化吸入溶液的雾化装置，为痰热清吸入溶液研发提供依据。

中药雾化吸入疗法是治疗疾病一个重要的给药途径，相对于口服和注射给药具有治疗指数高、副作用小的特点，其作为一种疗法一直在临床应用。我国中药雾化吸入制剂研究滞后，目前还没有批准上市的制剂，市场具有极大的需求，因此急需开发中药雾化吸入用液体制剂创新药物以满足临床的需求。

2 中药雾化吸入制剂面临的机遇

2.1 雾化吸入制剂有较大的市场需求

由于人口老龄化、吸烟、空气污染、新病原与耐药病原等因素，呼吸系统疾病呈逐年上升的趋势。慢性呼吸道疾病是一个日益严重的全球公共卫生问题，WHO估计全球有超过10亿人口遭受着慢性呼吸道疾病的折磨。目前呼吸疾病位居我国城乡主要疾病死亡率首位。中药在治疗呼吸道疾病方面具有特色，中康CMH数据显示，2015年呼吸系统用药市场规模为1245亿元，其中中成药占有市场份额的62.8%。雾化吸入制剂在治疗呼吸系统疾病方面具有明显优势，但是目前没有批准上市的中药雾化吸入制剂，开发中药吸入制剂具有广阔的市场前景和巨大的临床使用价值。

2.2 中药雾化吸入液体制剂的新药研发政策和技术日趋成熟

早在2007年，我国国家食品药品监督管理总局(SFDA)专门出台了《吸入制剂质量控制研究技术指导原则》，并在2008年12月就吸入制剂新药毒理评价邀请专家进行讨论并形成《肺部吸入制剂毒理研究的关注点》的专家共识，为吸入毒理学的评价提供了参考。2015年《中华人民共和国药典》将供雾化吸入的液体制剂作为一种新的吸入性制剂收录在吸入性制剂项下。吸入制剂也作为一种新制剂被列入我国十三五医药重点鼓励发展的高端制剂，2017年重大新药创制科技重大专项《高端制剂、新型辅料品种及共性关键技术研发》中设置《新型吸入给药制剂共性关键技术研究》专题，其中包括中药吸入制剂创新药关键技术和新药研究。目前已经有多个化药雾化吸入产品上市，对中药雾化制剂创新药的研发具有一定的借鉴。雾化吸入性制剂的研发不仅在管理和政策支持上具有较好基础，而且在技术层面上也具备可操作性，该制剂使用所必须的雾化器，市场上就有超声波雾化器、压缩雾化器以及网式雾化器等多种雾化装置，这给中药雾化制剂的使用带来了更多的选择。临床前药效评价动物给药的专用设备小动物口鼻暴露系统和大动物面罩式给药装置既有国内产品，又有国外的多功能产品；用于雾化吸入液体制剂特性评价指标递送速率和递送总量测定的设备呼吸模拟器、吸入制剂微细粒子空气动力学装置——新一代药用撞击器已经在其药学研发中被广泛应用。目前我国已有多个研究团队就中药雾化吸入制剂的研究和开发成立专门的研究机构和建立研究平台进行专项研究，已经初步掌握了中药雾化吸入制剂研发的一些关键技术，培养了专门人才，具备专业化的研究队伍。中药雾化吸入制剂研究和开发在临床前药效和安全性评价以及药学研究等方面的技术上日臻完善，并具有较好的基础和实力。

2.3 中药雾化吸入液体制剂具有较好的临床应用基础

尽管没有批准上市的中药雾化吸入制剂，但是中药雾化吸入疗法作为一种给药方式一直在临床应用，已经被广大医生和患者认可和接受。化药在临床的推广和应用对于雾化吸入制剂临床应用起到了推动作用。基于吸入疗法的合理用药《吸入疗法合理用药专家共识》对雾化吸入液体制剂临床应用起到了较好的指导。目前大多数医院均设有雾化吸入室，尤其是儿童医院，并且对医务人员进行培训，为中药雾化吸入在临床应用提供了基础。中药雾化吸入在临床应用的有效性和安全性已有大量的文献报道，尤其是中药注射剂如痰热清注射液不同给药方式治疗病毒性肺炎[48-50]、支气管炎[51-52]，结果显示雾化给药方式安全性更高，且药效明显优于注射给药。喘可治注射液雾化吸入给药与注射给药相比，在临床治疗婴幼儿毛细支气管炎[53-54]和慢性阻塞性肺疾病[55]上，安全性、有效性更高。这些都为中药雾化吸入制剂研究奠定了良好的基础。

3 中药雾化吸入制剂研发所面临的挑战

3.1 中药雾化吸入液体制剂的研发缺乏指导和规范

目前中药雾化吸入制剂尽管被《中华人民共和国药典》收录，但是没有关于中药雾化吸入制剂研发的指导原则，药监部门对中药雾化吸入溶液制剂新药注册上市的审评具体要求不甚清楚。

3.2 临床前的安全性和有效性评价是中药雾化吸入液体制剂关注焦点

中药雾化吸入给药安全性是目前关注的焦点。中药雾化吸入性制剂多是多成分的复方液体制剂，其成分复杂，尚含有一些大分子的物质和一些未知成分，在被吸入呼吸道或者肺部后，这些中药成分，尤其是大分子物质是否会蓄积在肺中对呼吸道或肺部黏膜造成慢性刺激？因此在雾化吸入性制剂研发中，除了常规的安全性评价方法之外，还要建立针对呼吸道黏膜刺激和损伤的安全性评价方法，以排除中药成分尤其大分子对呼吸道黏膜的损害，从而保证临床用药的安全性。这不仅是毒理学的问题，而且从药学角度，对中药雾化吸入性液体制剂的制备工艺提出了更高的要求，换言之，其化学组成中尽量去除没有药效学作用的杂质和大分子物质，从而减少黏膜刺激性物质。

中药雾化吸入制剂临床前有效性的评价也是一个难点。需要有特殊的给药设备以保证动物通过自主呼吸将药物吸入到体内，给药过程中不同浓度药液其雾化的粒径大小和粒径分布需要关注。雾化的粒径大小直接与其在呼吸道分布密切相关，呼吸道病变部位的不同，所需要的雾化粒径大小则不同[56]。上呼吸道感染其需要的雾化粒径就较大，而肺部炎症或病变则需要的雾化粒径就较小。动物吸入到肺部起效的药物除了与雾化粒径等有关之外，也与动物的呼吸状况密切相关，如何精确计算出动物吸入/沉积到肺部的有效剂量是需要解决的难题。在药效的评价中需要针对药物的靶向作用建立相应的动物模型确定药效的观察指标。

中药雾化制剂研究还有一些关键技术亟待解决。中药雾化吸入制剂是肺部的靶向给药，但是中药雾化制剂的有效成分多不明确，有效物质作用靶点不清楚，从而影响中药肺部雾化吸入给药的优化设计。中药雾化吸入制剂药味复杂，多为多成分复杂体系，有效物质不明确，作用靶点和作用机制不清楚，药物雾化吸入到肺部以后其在肺部的药动学研究，例如在局部的分布和驻留，以及吸入进入全身血循环等，也是雾化吸入性制剂研发一个技术难点。然而雾化吸入性制剂研发中其药动学研究是必要的，也是必须的，因为这是为雾化吸入性制剂剂型和给药途径选择合理性提供科学的依据。此外，中药雾化吸入制剂在制备中往往需要用到辅料，然而适合中药雾化吸入液体制剂的药用辅料尚属空白，这也需要给予关注。

4 展望

中药雾化吸入制剂具有较好的市场前景和临床需求，目前临床雾化用药短缺而亟待开发。中药雾化吸入制剂在临床具有良好的应用基础，尽管在研发中技术方面尚需要探索，但是这些问题通过研究是完全可以克服的。未来需要针对影响中药吸入溶液制剂研发的以下关键问题进行研究：1)针对中药液体制剂的特点开发适合中药液体制剂的雾化装置；开展适宜中药雾化吸入制剂药用辅料研究；基于中药多成分的复杂体系开展中药液体制剂雾化特性指标评价方法学研究。2)开展中药雾化吸入给药有效成分在肺部吸收代谢以及有效成分药效作用机制研究。3)加强中药雾化吸入制剂安全性研究，建立评价方法；针对中药雾化吸入给药在肺部药物残留导致的安全性风险进行专项研究。

中药雾化制剂的研究机遇和挑战并存，就目前而言在进行中药雾化制剂创新药的研究开发中，将中药注射剂改为雾化吸入制剂是一个较好的选择。中药注射剂在制备工艺方面与雾化吸入制剂基本一致，均为无菌制剂；中药注射剂的成分相对清楚而且杂质少、大分子少，尤其是在临床应用多年，其有效性和安全性有保证，具有较好的临床应用基础；将中药注射剂改为雾化吸入溶液制剂不仅可以增加药效而且可以极大地降低全身用量，降低安全性风险，解决中药注射剂应用的瓶颈问题。