抑制胶质瘤细胞增殖与浸润相关的微小RNA研究进展

李超男，陈振军

（1.沈阳医学院2017级神经外科学硕士研究生，辽宁 沈阳 110034；2.沈阳医学院附属第二医院神经外科）

胶质瘤是神经外科常见的恶性肿瘤，具有发病率高、恶性程度高、致残致死率高等特点［1］，浸润生长、复发、耐受放疗与化疗是本病死亡率高的主要原因。目前临床上对胶质瘤尚无确切的根治方法，近年来，有研究提出胶质瘤的基因靶向治疗［2］。微小 RNA（miRNAs）作为一类小的（21～25个核苷酸）RNA，通过特异性与靶基因结合配对，对调节转录后基因的表达进行调控，参与人体很多的病理及生理的过程［3］，miRNAs在肿瘤的发生发展中的作用越来越受到关注。迄今为止，经科学家们鉴定的miRNAs高达1 900种（http：//www.mirbase.org），且在胶质瘤的治疗上的研究已成为热点，其作用机制也不尽相同。本文对抑制胶质瘤细胞增殖、浸润的miRNAs进行了汇总，希望对胶质瘤的基因靶向治疗提供科学依据。

1 miR-150与胶质瘤

miR-150作为miRNAs重要类型之一，在许多癌症中起着重要作用，其在食管癌等肿瘤组织中表达下调［4］；在宫颈癌等肿瘤中呈高表达［5］，这表明miR-150在恶性肿瘤中既可作为癌基因，又发挥抑癌基因作用。许多研究表明miR-150的过表达能抑制胶质瘤的增殖和迁移［6-8］，有研究通过转染miR-150模拟物的方式使miR-150在胶质瘤细胞U87中高表达，实验结果显示，转染了miR-150模拟物后，胶质瘤细胞的迁移数量和侵袭数量均下降，且差异有统计学意义［6］。提示miR-150的表达量与胶质瘤的病程进展及恶性程度有关，其表达程度越高，胶质瘤的恶性程度越低。其机制可能是通过调控SP1和PTEN，抑制胶质瘤细胞的生长［7］，而 Sakr等［8］指出 miR-150可能通过靶向MT1-MMP抑制胶质瘤的恶性程度，即若上调miR-150的基因表达，可降低胶质瘤的恶性程度及增殖能力。

2 miR-146a与胶质瘤

miR-146a是位于5号染色体的LOC285628基因，第二外显子为其成熟序列。在人体的免疫应答中miR-146a可发挥作用，也参与炎症性疾病及肿瘤的发生与发展的过程。有研究表明，miR-146a在甲状腺乳头状癌中异常表达［9］，可能是通过抑制其目的基因的表达，参加疾病的发生发展过程。对于胶质瘤细胞来说，miR-146a在癌旁正常脑组织及各种病理类型、各种级别的胶质瘤组织中均表达，并且在不同类型及级别的胶质瘤组织中的表达水平均低于正常脑组织，差异有统计学意义；且肿瘤的WHO的级别越高，其表达水平越低［10］。其机制可能是miR-146a能导致细胞存活率降低，而Notch1是miR-146a在胶质瘤中潜在靶向基因［11］，即也可通过上调此基因的表达来抑制胶质瘤的生长。

3 miR-186与胶质瘤

miR-186目前已经被证实参与多种肿瘤的发生和发展［12-13］，例如miR-186通过靶向NSBP1来抑制膀胱癌的生长和转移［12］。在食管鳞癌中，miR-186通过靶向SKP2抑制癌细胞的增殖，并诱导其凋亡［13］。但是目前miR-186在胶质瘤中的作用及机制尚不完全明确，但有研究指出，miR-186的表达上调可以抑制胶质瘤细胞的增殖，促进其凋亡，且差异有统计学意义［14］，此研究指出过表达的miR-186提高了细胞凋亡蛋白酶Caspase-3、Caspase-9的活力及降低了细胞周期蛋白（Cyclin D1）的表达来激活胶质瘤细胞U251线粒体的凋亡途径，从而促使胶质瘤细胞的细胞周期紊乱，而起到抑制胶质瘤细胞的增殖能力。最新研究发现在耐化疗药物的胶质瘤细胞中，转录因子YY1的过表达促进了胶质瘤对化疗药物的耐药性，而miR-186的过表达抑制了胶质瘤细胞中YY1的表达，也就是说miR-186可以通过降解胶质瘤中的YY1逆转胶质瘤的耐药性［15］。故可以考虑上调此基因来达到治疗胶质瘤的目的。

4 miR-106a与胶质瘤

miR-106a是一种致瘤性miRNAs。迄今为止，许多专家学者指出miR-106a在多种肿瘤中高表达［16-17］。但在胶质瘤细胞中，miR-106a的表达是下调，且研究发现，miR-106a能够使腺病毒E2启动子结合因子1（adenovirus E2 factor-1，E2F-1）的表达受抑制从而抑制细胞的增殖发展，并发现上调miR-106a可以明显延长胶质瘤的细胞周期，促进胶质瘤细胞的凋亡［18-19］。但目前有研究指出miR-106a能增强耐化疗药物的胶质瘤细胞的耐药性［20］，故对于miR-106a在胶质瘤的治疗上需进一步研究。

5 miR-128与胶质瘤

miR-128在正常神经系统及其他各系统呈高表达，可维持正常生理功能，其异常表达与神经胶质瘤外其他系统的恶性肿瘤密切相关，在多种恶性肿瘤的发生、发展、繁殖及侵袭中发挥重要作用。有研究表明，miR-128能抑制膀胱癌肿瘤细胞的增殖克隆能力，进而抑制细胞的增殖［21］。有很多研究发现miR-128对胶质瘤的增殖起抑制作用［22-25］，有研究表明，miR-128在胶质母细胞瘤U87细胞中的表达明显低于在SHG-44细胞中的表达，且差异有统计学意义，从而推测miR-128可作为抑癌基因抑制胶质瘤细胞的增殖［22］。但目前机制尚不明确；有研究表明miR-128在胶质瘤组织中明显低于癌旁组织，通过IRS-1/PI3K/AKT信号通路作用于Neuronal Pentraxin 1（NPTX1）靶点对胶质瘤细胞的增殖起到抑制作用［23］。还有研究认为miR-128通过靶向COX-2来抑制胶质瘤细胞的增殖［24］。

6 miR-204与胶质瘤

miR-204是miRNAs的主要成员之一，位于人的9号染色体，其在胶质瘤细胞中表达明显下调，主要是通过作用于转录因子SOX4与迁移促进受体EphB2影响胶质瘤细胞的更新、增殖和迁移［26］。且有研究指出miR-204是作用最突出的抑制性miRNAs［27］。上调miR-204还能增强胶质瘤对化疗药物的敏感性［28］，有望应用于临床。

7 miR-137与胶质瘤

miR-137在胶质瘤中的表达要低于癌周围正常细胞，高表达的miR-137可以对胶质瘤细胞的增殖及侵袭起到抑制作用［29-32］，主要机制是通过抑制GBM中的CXCL12发挥抑癌作用［30］，还有研究表明miR-137是通过抑制胶质瘤血管的形成来抑制胶质瘤细胞的增殖［32］。

8 miR-139-5p与胶质瘤

最新研究表明，miR-139-5p对胶质瘤细胞的生物学行为具有抑制作用［33］。与正常脑组织对照，胶质瘤细胞中的miR-139-5p表达明显下调，其中ELTD1和真核翻译起始因子4γ2（EIF4G2）为miR-139-5p的靶基因［34-35］。

9 miR-133a、miR-133b与胶质瘤

miR-133a与miR-133b对胶质瘤细胞的增殖均起到抑制作用，miR-133a通过靶向抑制金属蛋白酶抑制胶质瘤细胞的增殖和迁移［8，36］；miR-133b则是通过下调上皮膜蛋白-2（EMP2）的表达，激活胶质瘤的细胞凋亡通路［37］。

10 其它miRNAs与胶质瘤

除上述的miRNAs外，在胶质瘤细胞中起到抑癌基 因作用的miRNAs还包括 miR-519［38］、miR-524［39］、miR-520b［40］、miR-421［41］、miR-543［42］、miR-6500-3p［31］、miR-338-5P［43］等。

目前，胶质瘤仍是难以根治的疾病，对于其治疗仍是世界急需攻克的难题，近年来miRNAs用于胶质瘤的治疗的研究成为热点，miRNAs参与胶质瘤的发生与发展，主要分为抑制和促进两种，本文主要对抑癌基因进行总结，汇总miRNAs的可能尚不完全，但仍希望可以对胶质瘤的基因治疗起到指导，猜想可以通过特定的基因扩增技术将抑癌基因上调，或者通过基因移植技术将抑癌基因转移到胶质瘤患者的体内，从而抑制胶质瘤细胞的增殖与迁移，来达到治疗的目的。