细颗粒物对呼吸系统相关疾病的影响

任清泉，肖纯凌

（1.沈阳医学院公共卫生学院2017级劳动卫生与环境卫生学硕士研究生，辽宁 沈阳 110034；2.沈阳医学院，辽宁省环境污染与微生态重点实验室）

随着我国工业化、城市化进程的不断发展与进步，经济得到长足发展的同时，大气污染问题也引起广大人群的密切关注。在雾霾天气下频繁活动会对人群身心健康造成损害，特别是细颗粒物（PM2.5）对人体健康不良影响也已成为全社会关注的焦点和热点。根据空气动力学当量直径可将大气颗粒物分为飘尘颗粒物（PM10）、细颗粒物（PM2.5）以及超细颗粒物（PM0.1）。PM10多滞留沉积在上呼吸道，而 PM2.5和 PM0.1由于其粒径小等特点“逃过”机体的过滤机制，进入肺深部，侵入肺泡组织，影响肺功能，对呼吸系统造成损伤。随后通过循环系统侵入机体其他器官和系统，诱发或导致全身性疾病。由于PM2.5对人体危害大，本文主要围绕PM2.5的定义及来源、致病机制和对呼吸系统的影响等方面进行系统阐述。

1 PM2.5定义及其来源

大气中平均空气动力学直径≤2.5 μm的颗粒物被称为细颗粒物（PM2.5）［1］。产生 PM2.5的来源较广泛，主要分为自然来源和人为来源。自然来源包括土壤灰烬、海盐、植物花粉、细菌等。自然灾害也会产生大量PM2.5，如火山燃烧爆发产生大量火山灰，森林火灾事件都向大气环境中输送大量PM2.5。人为来源指的是人类各项生产及生活活动产生的PM2.5，包括使用各种化石燃料和垃圾焚烧，向大气中排放的废气、废尘、冶金、发电、纺织印染、石油等多种工业排放的烟尘灰烬等［2］。

2 PM2.5的致病机制

2.1 氧化应激 氧化应激是指体内活性氧与抗氧化防御系统失衡引起的顺应性调节反应［3］。大量研究表明，PM2.5诱导氧化应激是其发生生物学反应的一个重要机制。PM2.5附带的铁、铜、锌、锰等金属元素及多环芳烃、脂多糖和PM2.5本身可刺激肺细胞产生活性氧，同时消耗抗氧化物质，引发氧化应激反应，诱导肺部炎症的发生［4］。有研究发现，PM2.5可以通过氧化应激反应，对支气管上皮细胞JAK∕STAT信号通路进行调节并诱导产生IL-6等相关细胞因子，对支气管上皮细胞造成氧化损伤［5］。Zhang等［6］研究发现，PM2.5能导致巨噬细胞内丙二醛（MDA）、过氧化氢酶、一氧化氮（NO）水平升高，超氧化物歧化酶（SOD）水平降低，从而导致细胞活力下降及乳酸脱氢酶降低，对巨噬细胞造成氧化损伤，导致细胞毒性。

2.2 炎性损伤 研究显示，炎性反应类型与颗粒物的产生源、大小、组成及时令季节均有密切关系［7］。有研究发现，24 h内急性暴露 PM2.5可引起肺内肿瘤坏死因子 α（TNF-α）、IL-1β 、IL-6和细胞间黏附分子1（ICAM-1）等炎性介质增多，引起炎症发生［5］。一项亚慢性毒性试验发现，随着PM2.5暴露时间和剂量增加，大鼠肺泡内总蛋白和唾液酸水平也随之增加，表明PM2.5亚慢性暴露可引起肺部的持续性炎症损伤［8］。PM2.5诱发的部分或全身组织器官系统的急、慢性炎症反应，是引起相关疾病发生、发展的重要机制［9-10］。

2.3 免疫损伤 免疫系统作为机体抵御外来致病物质的第一道防线，具有免疫监视、防御、调控、保护机体等作用。肺泡巨噬细胞是肺部“清洁工”，其功能是能“打扫”肺内的颗粒物，并且在其活化后可产生多种细胞因子，具备免疫调节及抗原提呈的作用［11］。Bai等［12］研究发现，PM2.5的高剂量暴露可通过直接杀伤或间接影响等方式作用于NK细胞，影响NK细胞活性，巨噬细胞吞噬功能显著降低，树突状细胞抗原提呈功能进一步提高，从而引起局部或全身的免疫失调反应。另外PM2.5不仅使巨噬细胞的功能发生改变，其形态结构也伴随着一定的变化。Moiler等［13］发现颗粒物与巨噬细胞相互反应发生作用后，可使其细胞骨架发生损伤，细胞骨架刚度增加，影响吞噬小体的正常转运，以及吞噬功能降低等，进而影响了细胞的正常功能发挥，导致肺部防御功能下降。

2.4 DNA损伤 研究表明，PM2.5具有遗传毒性及致突变性，可使DNA链损伤，甚至断裂。图尔贡·艾尔肯等［14］一项应用 TD30（造成 30%DNA损伤率所需的颗粒物剂量）质粒DNA评价法，评估PM2.5对质粒的氧化性损伤的研究发现，TD30越高，颗粒物氧化性损伤能力越弱；样品中TD30平均值与PM2.5平均质量浓度之间呈正相关，说明PM2.5质量浓度对DNA氧化损伤起着一定的作用。Zeng 等［15］研究发现，PM2.5矿物粉尘可使A549细胞系的形态发生改变、细胞增殖抑制率上升、增加微核细胞数量，并导致DNA损伤，表明PM2.5矿物粉尘可使细胞的遗传毒性发生改变。

2.5 致癌突变 PM2.5复杂的成分和特殊的理化特征使得其致癌致突变性也较为复杂。一项对小细胞肺癌和非小细胞肺癌的基因与PM2.5引起的差异表达的基因进行分析的研究发现，PM2.5可诱导产生表观遗传学突变，进而诱导肺癌发生发展［16］。p53是抑癌基因，当p53基因发生突变时会促进肿瘤的发生发展。Zhou等［17］使用人支气管上皮细胞（ BEAS-2B）暴露于 PM2.5中持续 10 d，研究发现p53启动子甲基化程度显著上调，可能的调控机制为PM2.5刺激BEAS-2B细胞，生成过量 ROS，诱导 Akt活化，通过 ROS-Akt-DNMT3B信号通路介导启动子超甲基化诱导p53基因沉默，进而导致肺癌的发生。

3 PM2.5对呼吸系统相关疾病的影响

3.1 PM2.5对肺功能的影响 6～12 周岁儿童正处于生长发育的关键阶段，其肺功能处于不断发育和动态变化中，且儿童免疫力较低，机体对环境污染物较为敏感，因此了解PM2.5对儿童肺功能发育情况的影响尤为重要。长期暴露于PM2.5对儿童的肺功能产生不良影响［18-19］。Gehring等［20］对德国、瑞典、荷兰以及英国5 921例儿童进行肺功能调查研究发现，居住地PM2.5浓度每上升 5 μg∕m3，儿童 FEV1下降 1.77%。王欣等［21］分析了PM2.5浓度的增加对北京健康学龄儿童肺功能的影响，发现PM2.5对儿童肺功能存在短期负反应，主要反映在大气道功能的指标FVC和FEV1上，其中女生的气道功能对于颗粒物的不良影响更为敏感。Rice等［22］在美国东北部的一项队列研究中，检测了6 339例成年人的肺功能变化，发现 PM2.5浓度上升 2 μg∕m3，FEV1 下降13.5 ml，并且下降速度每年增加 2.1 ml，FVC 也有相似的变化。

3.2 肺炎 肺炎是呼吸系统较为常见疾病之一，目前欧美地区已有大量研究证实PM2.5浓度与肺炎发生发展有一定相关性。亚特兰大的一项关于4亿急诊就诊患者的调查研究发现，PM2.5浓度每增加2 μg∕m3，因肺炎发病而就诊的患者则增加3%［23］。另一项加拿大研究是关于839例年龄＞65岁的老年人的病例对照研究，发现长期暴露于高浓度PM2.5会使社区获得性肺炎发病风险显著增加［24］。

3.3 慢性阻塞性肺疾病 慢性阻塞性肺疾病，简称慢阻肺（COPD），以不完全可逆的气流受限为主要特点。PM2.5暴露可引起COPD病情急性加重，导致COPD患者入院率和病死率上升［25-26］。PM2.5由于其表面积相对较大，可吸附大量有毒致突变物质，通过呼吸沉积于肺泡内，使气道对细菌的易感性增加，加重COPD的气道炎症并引发免疫调节反应延迟，从而导致COPD反复加重，肺呼吸功能进行性降低［27］。何白梅等［28］报道，内质网应激介导的细胞凋亡在COPD发病中具有重要作用。薛丹等［29］发现，PM2.5暴露可激活内质网应激，导致肺组织细胞凋亡，从而导致COPD的加重和发展。

3.4 哮喘 哮喘是一种反复发病的以胸闷、喘息、咳嗽、气短为主要临床症状的慢性炎症气道疾病。PM2.5可以诱导易感人群哮喘症状急性发作、病情加重。一项Meta分析发现，在短期内，大气颗粒物浓度的增加将导致儿童哮喘的发病和住院人数的增加，其中PM2.5比PM10更有可能导致儿童哮喘急性发作［30］。有研究表明，PM2.5可抑制卵蛋白诱导的哮喘急性期小鼠脾脏CD4+T淋巴细胞分化为Treg和Th1，促进其向Th2和Th17细胞分化，从而使哮喘病情加重［31］。同时PM2.5携带的变应物质可诱发易感人群发生哮喘。Hua 等［32］发现，黑炭颗粒物以 PM2.5为载体进入机体呼吸道内部，加重炎性反应，从而诱发哮喘。3.5 肺癌 流行病学研究显示，长期PM2.5暴露与肺癌的发生具有密切相关性［33-34］。有研究发现，PM2.5可诱导肺泡产生羟自由基，并形成8-羟基脱氧鸟嘌呤，参与肿瘤的发生发展［35］。哈佛的一项前瞻性研究对长期暴露于PM2.5的6个城市的8 111名成人进行肺癌死亡风险分析，结果表明，PM2.5的浓度每增加 10 μg∕m3，肺癌死亡风险随之增加37%［36］。美国癌症协会的一项耗时26年（1982至2008年）的队列研究发现，PM2.5浓度每增加10 μg∕m3，则肺癌死亡率就增加15%～27%［34］。此外有多项针对美国以及欧洲发达国家的长期随访研究均显示，PM2.5浓度增高与肺癌的发生和发展均有一定相关性［37-38］。但我国目前尚无针对PM2.5浓度与肺癌相关性的临床长期随访研究。

综上所述，PM2.5暴露严重影响着人类身体健康，尤其是在诱导呼吸系统相关疾病发生、发展、恶化过程中起着重要作用。本文对PM2.5的致病机制进行了阐述，以期为相关研究提供参考。针对大气污染问题，环保治理相关部门需采取相应措施，减少或控制空气中污染物特别是PM2.5的排放。人们室外活动出行时也要随身佩戴口罩，尽量避免接触PM2.5，从而维护身体健康。此外，我国仍需继续加强PM2.5对机体影响的相关研究及调查，为我国大气污染防治提供参考依据。