西达本胺联合氟达拉滨治疗复发急性淋巴细胞白血病的疗效及安全性分析

章 嘉，任伶俐，龚小琴，王 珲

(1.川北医学院附属医院血液内科，四川 南充 637000；2.四川省蓬安县妇幼保健院，四川 南充 637800)

急性淋巴细胞白血病是一种最常见的致命疾病[1]，大部分患者经临床治疗后会出现耐药性和疾病复发，使其生存受到严重影响[2]，因此需采用新的化疗药物以及组合全面加强治疗。氟达拉滨是阿糖腺苷的氟化核苷酸类似物，对肿瘤、慢性或急性淋巴细胞白血病有较好的治疗效果，但是文献报道其对人体的毒副作用也十分明显[3]。西达本胺是中国首次自主研发的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，被普遍应用于复发及难治性外周T细胞淋巴瘤的临床治疗中[4]，关于其在复发急性淋巴细胞白血病中的应用还未见报道。本研究就西达本胺联合氟达拉滨治疗复发急性淋巴细胞白血病的疗效及安全性进行相关分析，以期发现合适的临床用药方案来提高患者预后，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2013年1月至2015年1月我院治疗的124例复发急性淋巴细胞白血病患者。纳入标准：①符合《急性白血病的WHO最新分类诊断标准》[5]中关于复发急性淋巴细胞白血病诊断标准；②具有阅读和理解能力；③患者和家属知晓治疗过程并自愿参与配合。排除标准：①妊娠、哺乳期妇女；②对治疗药物过敏者；③合并有其他重大疾病者。根据随机数字表法分为对照组和观察组各62例，对照组男35例，女27例；年龄25～58岁[(36.35±6.34)岁]；病程2～60月[(11.23±2.17)月]；难治性10例；首次复发32例，2次复发25例，3次复发5例。观察组男32例，女30例；年龄23～57岁[(35.96±6.86)岁]；病程1～62月[(11.74±2.78)月]；难治性8例；首次复发30例，2次复发28例，3次复发4例。两组性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义(P> 0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法对照组单独使用氟达拉滨治疗，每周一至周五静脉注射氟达拉滨(生产企业：重庆莱美药业股份有限公司；规格：50 mg；批准文号：国药准字H20059418)30 mg/(m2·d)，4 w为一个周期。观察组在对照组基础上联合服用西达本胺(生产企业：深圳微芯生物科技股份有限公司；规格：5 mg/片，批准文号：国药准字H20140129)，30 mg/次，2次/周，共服用1个疗程(2 w)。

1.3 检测方法于治疗前、治疗1个周期时常规采集两组患者晨起空腹静脉血5 ml(非抗凝)，按照试剂盒使用说明书，采用比色法检测血清乳酸脱氨酶(LDH)水平，采用酶法测定腺甙脱氨酶(ADA)水平。

1.4 评估标准

1.4.1疗效评估标准 参考《中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南(2016年版)》[6]。完全缓解(CR)：外周血无原始细胞，无髓外白血病；骨髓三系造血恢复，原始细胞<5%；外周血中性粒细胞>1.0×109/L；外周血血小板>100×109/L；4w内未复发。部分缓解(PR)：外周血中性粒细胞<1.0×109/L和(或)外周血血小板<100×109/L，其他同CR；未缓解(NR)：不满足CR和PR的均为NR。总有效(OR)率=(CR+PR)例数/总例数×100%。

1.4.2生存质量评估标准 采用世界卫生组织生存质量测定量表简表(WHOQOL-BREF)[7]对两组患者生存质量进行评估。该量表包括生存质量主观感觉、健康状况主观感觉、生理、心理、社会关系和环境6个方面共26个条目，分数越高表明患者此方面生存质量越好。

1.5 观察指标对比两组患者治疗1个周期后疗效，治疗前、治疗1个周期时血清生化标志物(LDH、ADA)、生存质量(WHOQOL-BREF)，随访3年记录两组患者复发率、生存率以及整个治疗期间两组患者出现的毒副作用及其发生率。

1.6 统计学方法运用SPSS 19.0统计学软件分析数据。计量资料满足正态性且两组间方差齐，组间比较采用t检验，不满足则采用非参数Mann-WhitneyU检验；计数资料比较采用卡方检验；等级资料比较采用Mann-WhitneyU检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较观察组和对照组中均有2例因为在化疗1个周期内死亡而未能评价疗效。余下患者进行疗效评价发现治疗1个周期后，观察组OR率及疗效均高于对照组(P< 0.05)，见表1。

表1 两组治疗后疗效比较 [n(%)]

2.2 两组血清生化标志物比较与治疗前比较，治疗1个周期两组血清LDH、ADA均下降，且观察组较对照组变化更显著(P< 0.05)。见表2。

2.3 两组生存质量比较与治疗前比较，治疗1个周期两组WHOQOL-BREF评分均升高，且观察组较对照组变化更显著(P< 0.05)。见表3。

2.4 两组远期复发率和生存率比较术后1年随访，两组均无失访病例；术后3年随访，观察组有4例(6.67%)失访，对照组有3例(5.00%)失访，两组失访率比较，差异无统计学意义(χ2=0.152，P= 0.697)。观察组1年复发率和3年复发率均低于对照组，而1年生存率和3年生存率均高于对照组(P< 0.05)，见表4。

2.5 两组不良反应发生情况比较治疗期间，两组不良反应比较差异无统计学意义(P> 0.05)，大部分患者停药或经支持治疗后毒副作用减缓，见表5。

表2 两组血清生化标志物比较 (U/L)

*与对照组比较，P< 0.05

表3 两组患者生存质量比较 (分)

*与对照组比较，P< 0.05

表4 两组患者远期复发率和生存率比较 [n(%)]

表5 两组不良反应发生情况比较 [n(%)]

3 讨论

疾病复发是导致急性淋巴细胞白血病患者治疗失败的主要原因，机体白细胞数量异常增多、患者年龄增长以及染色体畸变等因素均可能导致较高的复发率[8]。相较原发性急性淋巴细胞白血病而言，复发急性淋巴细胞白血病患者治疗难度进一步加大，传统药物治疗方案对其病情改善效果不佳[9]，因而本研究选用一种新的药物组合方式来治疗复发急性淋巴细胞白血病，最终得到效果较理想。

氟达拉滨是一种脱氧腺苷类似物，在细胞内被磷酸化以三磷酸腺苷结合物形式存在[10]。此结合物能抑制DNA聚合酶、核糖核苷酸还原酶等与DNA合成密切相关的酶类，从而抑制DNA合成。除此之外，其还能直接作为DNA合成的基质，引发细胞程序化凋亡[11]。相关研究指出，氟达拉滨已经成为治疗慢性淋巴细胞白血病的一种成熟药物，且其与一定量阿糖胞苷联合应用可以产生协同效应[12]。

西达本胺是近年来研究发现的一类组蛋白脱乙酰酶抑制剂，一经面世即成为抗肿瘤药物研究的热点。据报道，西达本胺能够通过诱导白血病细胞凋亡和细胞周期阻滞发挥直接的抗白血病效应。本研究中，观察1个完整的化疗周期后发现，经氟达拉滨和西达本胺联合治疗组患者OR、CR、PR率均显著高于单独的氟达拉滨治疗组，表明药物联合治疗在短期内对复发急性淋巴细胞白血病患者病情改善效果更加明显。分析原因可能与两种药物的协同增效作用相关，西达本胺促进细胞内氟达拉滨与三磷酸腺苷结合效率，增加氟达拉滨磷酸化水平，从而增强其在机体内的抗肿瘤效应。此外，西达本胺在氟达拉滨作用的基础上也能进一步发挥抑制细胞增殖、促进细胞凋亡作用，从而有效提高复发急性淋巴细胞白血病患者缓解率和生存质量。

LDH和ADA是急性淋巴细胞白血病的生化标志物，对其预后有一定的指示作用。在白血病患者中由于组织或细胞的损伤，血清LDH水平可能会显著升高。吴必嘉等[13]研究发现，急性淋巴细胞白血病患者血清LDH水平显著高于健康对照组，且经治疗后存活患者LDH水平显著低于死亡患者，提示LDH能够作为检测急性淋巴细胞白血病和评估患者病情的一个指标。ADA通常存在于机体的淋巴细胞和胸腺细胞中，其活性与淋巴细胞代谢紧密相关，研究已经证实急性白血病淋巴细胞水平较正常淋巴细胞水平显著升高，且与机体淋巴细胞水平相关。本研究结果发现，两组患者治疗后血清LDH、ADA水平均显著下降，且观察组下降更明显，表明氟达拉滨和西达本胺联合用药对患者病情改善更为有利，其作用机制可能与调节机体某些酶类的表达水平相关。

研究指出超出一定剂量的氟达拉滨和西达本胺均会对人体产生严重的神经毒性，因此本研究还就两种用药方案的治疗安全性进行探究。结果发现两组患者在治疗过程中均有超半数患者出现骨髓抑制现象，导致血液白细胞和血小板有不同程度的下降。此外，还观察到两组患者出现以感染、脱发为主的非血液学毒副作用。总体而言，两组患者血液学毒副作用、非血液学毒副作用及总的毒副作用发生率均无统计学差异，这也表明在氟达拉滨的基础上联用西达本胺不会对患者安全造成更严重后果。马军等人[14]报道西达本胺较一般抗肿瘤药物而言用药安全性更佳，且其引发机体产生的不良反应可以通过相应治疗好转，因此本研究中联合用药组对人体的毒副作用是可以接受的。

综上所述，复发急性淋巴细胞白血病患者应用西达本胺联合氟达拉滨治疗后病情改善效果明显，远期生存率较单独氟达拉滨治疗显著提高，且对机体毒副作用可控，因此可以替代单一氟达拉滨作为临床治疗的优选方案。未来研究应该着重于增加联合用药的疗效及降低与之相关的毒副作用和并发症在人体发生频率。