血清中期因子水平对甲状腺乳头状癌术后患者131I治疗过程中新发转移的预测价值

李宁，周平平，张春梅，孟召伟，贾强，王深，申一鸣，谭建

(天津医科大学总医院，天津300052)

甲状腺癌是近年来增长最快的恶性肿瘤之一[1]。甲状腺癌根据组织学可以分为分化型甲状腺癌(DTC)和未分化型甲状腺癌，DTC又可以分为乳头状甲状腺癌(PTC)和滤泡状甲状腺癌。研究[2]显示，血清甲状腺球蛋白(Tg)升高是DTC患者甲状腺切除术后和131I治疗过程中用于监测肿瘤复发、转移的敏感和特异性指标。监测血清Tg对DTC患者治疗和随访有重要临床价值，但部分DTC患者体内存在甲状腺球蛋白抗体(TgAb)，会导致血清Tg测定值偏低甚至出现假阴性。血清中期因子(MK)是一种细胞因子，具有调节细胞生长、迁移、血管生成和抗细胞凋亡等生物特性，具有作为肿瘤生物学标志物的潜能[3]。研究[4]发现，MK在PTC癌组织中高表达，且与PTC患者某些临床病理参数相关。我们最近的研究[5]结果表明，对于因TgAb干扰而导致血清Tg假阴性的DTC转移患者，MK是一种有效的血清标志物。本研究对血清MK水平对PTC患者甲状腺切除术后、131I治疗过程中发生肿瘤转移的预测价值进行了评估，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2011年1月～2015年1月天津医科大学总医院收治的PTC患者241例，男36例、女205例，平均年龄47.31±13.06(17～77)岁。所有患者接受甲状腺全切/次全切术和(或)颈部淋巴结清扫术，病理检查证实为PTC，原发癌灶直径及淋巴结转移分区明确，其中原发癌灶直径>4 cm 31例(12.86%)，肿瘤多灶性90例(37.34%)，甲状腺外浸润103例(42.74%)，颈部淋巴结转移N1b者64例(26.56%)。根据2009年美国甲状腺协会指南，结合患者甲功、颈部超声、131I全身显像、Tg、TgAb等相关检查结果及患者自身状态等实施个体化131I治疗。

1.2 血清MK检测及患者分组 在首次131I治疗前(T1)、首次131I治疗后10～12个月时(T2)，采用MK检测试剂盒(ELISA法)检测所有患者的血清MK，分别记为MK1、MK2。血清MK的正常值上限为508.57 pg/mL[8]。根据血清MK2水平将患者分成A、B、C组，血清MK2水平≤正常值上限者为A组，血清MK2水平>正常值上限且≤MK1者为B组，血清MK2水平>MK1>正常值上限者为C组。其中A组162例，血清MK2水平为135.02(65.65，320.84)pg/mL，血清MK1水平为222.58(87.20，612.44)pg/mL；B组53例，血清MK2水平为547.90(516.60，1221.00)pg/mL，血清MK1水平为582.16(529.76，1755.98)pg/mL；C组26例，血清MK2水平为2156.49(667.58，3172.43)pg/mL，血清MK1水平为1848.33(596.07，2925.65)pg/mL。我们定义在T2时经131I全身显像、颈部超声、胸部CT等检查发现新的摄131I病灶或Tg水平升高为新发转移。根据分组结果，比较各组患者T2时新发转移情况。

1.3 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件。血清MK水平以中位数[M(P25,P75)]表示；计数资料比较用χ2检验。以A组为对照组，采用Cox回归分析法计算B、C组患者新发转移的风险比(HR)和95%置信区间(CI)。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

241例PTC患者中，55例患者在T2时出现新发转移灶，其中A组11例、B组28例、C组16例，C组患者T2时出现新发转移灶者与A、B组相比，P均<0.01。

Cox回归分析显示，B组患者新发转移的HR为3.374(P<0.05，95%CI为1.328～5.047)，C组患者新发转移的HR为6.731(P<0.05，95%CI为3.121～14.800)。

3 讨论

近年来，甲状腺癌发病率显著升高，2016年美国新发甲状腺癌患者约6.4万例，其中女性占76.7%[6]。中国甲状腺癌发病率日益升高，2015年，每10万人中甲状腺癌新增病例为90例，其中男性22.2例，女性67.9例[1]。甲状腺癌女性发病率显著高于男性，且发病年龄呈年轻化趋势。

Tg是一种大分子糖蛋白，以胶质形式储存在甲状腺滤泡腔内。生理状态下，促甲状腺激素(TSH)刺激甲状腺细胞对Tg进行重吸收，水解成三碘甲状腺原氨酸和甲状腺素释放入血。少量生理性Tg也可由甲状腺滤泡腔释放到外周循环系统中，研究[7]发现，DTC患者的外周血中Tg水平显著升高。做为甲状腺肿瘤标志物，血清Tg升高是DTC患者甲状腺切除术后和131I治疗过程中用于监测复发、转移的敏感和特异指标[8]。血清Tg测定包括基础Tg(TSH抑制状态下)和刺激性Tg(TSH刺激状态下)。研究[9]显示，血清基础Tg和刺激性Tg分别大于1 ng/mL和2 ng/mL时有发生肿瘤复发、转移的风险。然而Tg可受多种因素影响，包括TSH、残余甲状腺组织、肿瘤恶性程度和TgAb等。生理状态下，仅极少量Tg分泌进入外周血，一般不会产生TgAb，但在Graves甲亢、亚急性甲状腺炎、桥本甲状腺炎等疾病状态下，甲状腺滤泡破坏导致大量Tg释放入血，刺激机体产生TgAb。研究[10]结果显示，DTC患者血清TgAb阳性率可达25%，TgAb可与Tg特异性结合并干扰后者测定，常常导致Tg检测值偏低甚至出现假阴性，严重影响病情评估的准确性。

MK是1988年Kadomatsu等[11]在研究胚胎癌细胞分化过程中，通过筛选差异表达基因发现的。MK是可溶性分泌型细胞因子，可在外周血中检测到。研究[12]发现，癌胚抗原(CEA)是转移性结直肠癌(CRC)监测复发的标志物，但CEA升高仅发生在55%～75%的复发性转移性CRC患者中，而MK在所有转移性CRC患者中均升高，临床价值强于CEA。Zhu等[13]发现，在肝细胞癌组织以及血清样品中MK水平显著升高，MK诊断肝细胞癌的敏感性高于AFP，具有相似的特异性，且ROC分析显示血清MK在区分早期肝细胞癌和小肝癌方面优于AFP。此外，研究[14]发现，肝细胞癌患者根治性切除术后血清MK水平显著降低，当肿瘤复发时再次升高，且在食管鳞状细胞癌患者中也观察到了类似现象。 近年来，有学者报道MK做为新的肿瘤标志物在甲状腺癌预测转移中的价值。Shao等[4]检测了200例PTC患者、60例甲状腺腺瘤样结节患者和40例癌旁正常甲状腺组织标本中MK的表达，结果显示，PTC患者MK阳性率和评分均高于甲状腺腺瘤样结节患者，存在甲状腺外浸润、淋巴结转移的PTC患者MK水平显著高于无甲状腺外浸润、淋巴结转移的PTC患者。本研究组[5]曾测定TgAb阳性(TgAb>40 IU/mL)、伴或不伴转移的DTC患者MK水平，结果表明，存在肿瘤转移者MK水平明显高于无转移者；ROC分析评估TgAb阳性时MK对DTC患者是否发生转移的预测价值，显示当MK截断值为550.18 pg/mL时，ROC下面积为0.856，预测有无转移的准确性为83.44%。这一研究表明，对于因TgAb阳性而影响血清Tg测定准确性的DTC患者，MK可作为预测DTC患者发生转移风险的有效血清学指标。本研究将241例PTC术后131I治疗过程中的患者根据血清MK变化情况分成3组，结果显示，B组患者新发转移的风险是A组患者的3.374倍，C组患者新发转移的风险是A组患者的6.731倍。以上结果表明，PTC术后131I治疗过程中患者血清MK水平上升程度越大，患者发生肿瘤新发转移的风险越高。

综上所述，血清MK水平对PTC术后患者131I治疗过程中新发转移有一定的预测价值。PTC术后131I治疗过程中患者血清MK水平上升程度越大，患者发生肿瘤新发转移的风险越高。