卵巢储备功能低下高龄患者微刺激助孕失败后拮抗剂方案成功助孕1例及文献复习

文娅，王华伟，唐莉，速存梅，姚有林，杨泽星*

(1.云南省生育调节与少数民族优生重点实验室，西部孕前优生重点实验室，昆明 650000；2. 昆明医科大学第一附属医院，昆明 650000)

患者，女，43岁，因“自然流产后未避孕未孕2年”于2017年3月就诊于昆明医科大学第一附属医院生殖遗传科。患者2014年9月孕5周+自然流产，自然流产后1年因不孕于外院行“腹腔镜下双侧输卵管伞端扩张术+左侧卵巢畸胎瘤剥除术+子宫浆膜下肌瘤消融术+宫腔镜下COOK导丝介入术+双侧输卵管插管通液术+子宫纵隔电切术”。2015年外院子宫输卵管碘油造影提示“双侧输卵管阻塞”。2016年3月患者于我科就诊，B超提示：左侧卵巢窦卵泡数约1个，右侧卵巢窦卵泡数约2个，左卵巢内高回声光团性质待查(畸胎瘤可能)，多发性子宫肌瘤(肌壁间肌瘤，最大1.0 cm×0.8 cm)。基础内分泌(月经第3天)检查：E2：212.24 pmol/L，FSH：12.8 U/L，LH：5.96 U/L，PRL：49.42 nmol/L，P：1.24 nmol/L；甲状腺功能、生殖免疫抗体检测无明显异常；男方精液分析未见明显异常。患者就诊时为月经第3天，当日予微刺激方案进入试管周期，HMG(尿促性素，珠海丽珠)150 U启动，同时口服克罗米芬(法地兰，高特制药，塞浦路斯)100 mg/d，共5 d。5 d后B超检查示右卵巢见一个较大无回声区25 mm×20 mm(囊肿？)，另见3个卵泡，大小分别为：20 mm×18 mm，13 mm×11 mm，7 mm×5 mm；左卵巢可见1个卵泡：10 mm×9 mm。性激素水平检测结果：E2：4 385.65 pmol/L，FSH：27.59 U/L，LH：18.37 U/L，P：1.875 nmol/L，内膜厚5 mm，类型B-C型。当日予醋酸西曲瑞克(思则凯，Pierre Fabre，法国)0.25 mg抑制早排卵，HCG 5 000 U扳机，36 h后取卵。右侧卵巢获卵3个，左侧卵巢未进针。术后予黄体酮胶囊(益玛欣，浙江仙琚制药)100 mg，2次/d口服，行黄体支持，共14 d。取卵后常规IVF受精，第3天有2枚可利用胚胎，均为中等质量胚胎，由于患者内膜过薄(5 mm)，取消新鲜周期移植。2016年4月予雌孕激素人工周期准备内膜，移植2枚冻融胚胎，未孕。2016年5月患者行第二周期拮抗剂方案助孕，月经第2天检测性激素水平：E2：207.54 pmol/L，FSH：10.56 U/L，LH：4.91 U/L，P：1.62 nmol/L；内膜厚6 mm，类型B型。当日予重组促卵泡素β注射液(普丽康，欧加农，荷兰)150 U联合HMG(尿促性素，珠海丽珠) 150 U启动，共5 d。月经第7天返院行B超检查可见右侧卵巢4个卵泡，大小分别为：20 mm×14 mm，18 mm×16 mm，16 mm×13 mm，16 mm×11 mm；左侧卵巢2个卵泡，大小分别为：13 mm×13 mm，11 mm×11 mm。性激素水平：E2：4 312.25 pmol/L，FSH：31.62 U/L，LH：12.33 U/L，P：2.04 nmol/L；内膜厚9 mm，类型B-C型。继续给予普利康150 U联合HMG 150 U，添加醋酸加尼瑞克(Merck Serono，瑞士)0.25 mg。月经第8天返院行B超检查示右侧卵巢4个卵泡，大小分别为：21 mm×15 mm，19 mm×14 mm，18 mm×11 mm，16 mm×14 mm；左侧卵巢2个卵泡，大小分别为：13 mm×13 mm，13 mm×11 mm。性激素水平：E2：5 780.25 pmol/L，FSH：39.25 U/L，LH：2.06 U/L，P：1.72 nmol/L；内膜厚9 mm，类型B-C型。予HMG 300 U，醋酸加尼瑞克注射液0.25 mg。月经第9天返院行B超检查示右侧卵巢4个卵泡，大小分别为：21 mm×19 mm，19 mm×17 mm，18 mm×13 mm，21 mm×16 mm；左侧卵巢2个卵泡，大小均为17 mm×15 mm。性激素水平：E2：6 484.89 pmol/L，FSH：30.99 U/L，LH：1.37 U/L，P：5.25 nmol/L；内膜厚11mm，类型B-C型。予加尼瑞克0.25 mg，HCG 5 000 U扳机，36 h后取卵。右侧卵巢获卵3个，左侧卵巢获卵2个。常规IVF受精，取卵后第3天有4枚可利用胚胎，其中2枚优质胚胎，2枚中等质量胚胎。内膜厚12 mm，类型B-C型，当天移植2枚新鲜优质胚胎，剩余2枚中等质量胚胎冷冻。术后行常规黄体支持，予绒促性素(HCG，珠海丽珠)5 000 U，隔天肌肉注射1次，联合黄体酮针剂(浙江仙琚制药)40 mg，1次/d，共14 d。移植14 d后自行试纸检测尿HCH(+)，继续上述黄体支持方案，移植30 d后B超检查提示宫内孕囊1个，见卵黄囊及胚芽。于2017年1月孕37周剖宫产一足月健康男婴，出生体重2.42 kg。

讨论随着二胎政策的开放，高龄助孕已成为生殖领域的热点及难点[1]。高龄妇女往往卵巢功能有所减退，并且随着年龄的增加，配子染色体异常的概率增高，生育健康孩子的概率降低[2]。目前，普遍认为大于40岁的高龄妇女选择IVF助孕可以更快获得妊娠[3]。如果按照常规促排卵、人工授精再到IVF的流程进行助孕，可能到IVF助孕时很多妇女的卵巢功能已经开始下降，获得成功妊娠的概率也进一步降低。从现有数据来看，大于40岁的女性生育染色体正常孩子的概率低于40岁以内的女性[4]。高龄妇女的助孕总体相对困难，因此要在身体条件许可，卵巢功能、子宫条件尚好且没有明显内科疾病的情况下尽早寻求助孕治疗[5]。

针对高龄、卵巢储备功能下降的患者，经典的降调节促排卵方案需要使用大剂量的促性腺激素，但促排效率往往低下，胚胎质量较差，容易面临取消周期的局面，由此增加了患者的经济负担和精神压力[6]。对于大部分生殖中心来说，处理这部分病人最常用的方案为微刺激方案、短方案、高孕酮状态下促排卵(PPOS方案)及拮抗剂方案[7]。微刺激方案不进行降调节，采用克罗米芬(CC)、HMG等药物促排卵，其价格低廉、耗时较短，且并发症如卵巢过度刺激综合征(OHSS)、多胎妊娠等的发生率也大大降低[8]。但此方案周期取消率高，起始周期妊娠率低。考虑是由于CC影响内膜厚度、早发LH峰提早排卵的原因[9]。使用微刺激方案的患者需要频繁的B超监测以评估卵泡的发育，并结合血清雌激素及LH水平防止提前排卵。例如本例患者在微刺激方案中出现了早发LH峰，为了抑制提早排卵，予思则凯处理，但由于内膜因素，取消了新鲜周期移植。高龄患者采用微刺激促排卵方案，往往由于内膜因素或孕酮提前升高等因素，导致新鲜周期移植的比例较低[10]。虽然冻融胚胎移植避免了大剂量Gn及CC对内膜容受性的影响，但冻融胚胎移植增加了胚胎冷冻、复苏等过程，其对胚胎印记基因的影响未知，患者就诊次数增加导致其心理压力增大，且后期冷冻胚胎保存、解冻移植，以及患者往返医院的额外开支等费用很可能会抵消前期促排卵药物节省的费用。

对于高龄、卵巢储备功能下降的患者，其卵巢对Gn的反应性差。但增加外源性Gn量能提高循环血中Gn浓度，可以增加卵泡募集。部分患者对低剂量Gn(150 IU/d)反应差，往往予高剂量Gn(300～450 IU/d)可产生更多卵泡，可以增加获卵数和获得胚胎数，从而提高妊娠率。拮抗剂方案可以减轻垂体抑制，使内源性和外源性Gn发挥协同作用，还可以增加卵巢对Gn的敏感性以改善卵巢反应性。本例患者以大剂量Gn启动(300 IU)，最终获得卵母细胞数较微刺激方案增加，并且胚胎质量好于微刺激方案，且拮抗剂的使用并不影响内膜厚度，患者行新鲜胚胎移植后获得成功妊娠，并足月分娩。与之前一些研究报道[11]的结论一致，认为拮抗剂方案也可以作为高龄患者助孕的选择之一。

微刺激方案有自发性LH 峰导致未取到卵，增加了无可移植胚胎的风险[12]。对于微刺激方案及时添加拮抗剂可以避免该风险。而拮抗剂方案是目前临床上争议颇多的方案之一，其助孕结局目前并无统一结论[13]。拮抗剂能快速抑制内源性LH峰，不需垂体脱敏，减少了 Gn 用量，还可减少发生卵巢过度刺激的风险[14]。但超促排卵中可能出现卵泡成熟不同步，大小不均一的缺点，这可能影响成熟卵母细胞的数量和质量[15]。

对于高龄患者而言，获得质量更好的胚胎以及更好的子宫内膜容受性，可能比获得更多卵母细胞更能使患者受益。因次，对于这部分患者，应根据其卵巢功能以及卵巢反应性、患者的经济状况等综合考虑来选择适合的方案。