浅谈冠心病二级预防

陈红

有效的二级预防是减少冠心病复发与死亡、提高患者生存质量的重要手段。冠心病二级预防通常包括生活方式干预、药物治疗以及冠状动脉血运重建。有效的二级预防可以使冠心病死亡率下降47%～50%，其中心肌梗死后的二级预防、急性冠脉综合征的初始治疗、心力衰竭的治疗以及慢性稳定型心绞痛的血运重建可分别解释11%、10%、9%和5%[1]。接受指南推荐二级预防治疗的冠心病患者中，35%的人在未来5年内会发生心脏缺血的临床表现[2]。所以规范的冠心病二级预防是心血管领域的关注热点。

以往我们将冠心病分为急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）和稳定性冠心病两大类。但从病理层面上看“稳定性冠心病”不一定稳定，存在明显的异质性，这些患者的冠状动脉粥样硬化斑块可以稳定，也可以不稳定，同时无症状的ACS也混杂其中；另外，冠状动脉的粥样硬化病变是多发的，不同分期的动脉粥样硬化斑块同时存在，病情发展的预测差。心血管危险因素控制欠佳，生活状态骤变，药物治疗不恰当，以及血运重建失败等均可打破临床呈现的“稳定状态”。最后，稳定性冠心病患者仍处于较高的心血管风险中。Clayton等[2]观察了7 311例稳定性心绞痛患者的心血管风险，这些患者5年内的心血管风险（死亡、心肌梗死和致残性卒中）最高可达35%。所以“稳定性冠心病”一词具有误导性，易掩盖或弱化潜在的心血管事件风险，不利于冠心病的二级预防。因此有必要重新审视冠心病的临床分类，有学者建议分为ACS和“慢性冠脉综合征”（chronic coronary syndrome，CCS）。ESC 已采用该分类，近日发表了“2019年ESC CCS诊治指南”，该指南将未导致急性事件的冠状动脉痉挛和冠状动脉微血管病变也纳入了CCS范畴。

冠心病二级预防需要拓展视野，深入探讨导致残留风险的机制，因病施治，应更加强调个体化和精准化。最近Patel等[3]认为冠心病二级预防除了关注传统危险因素和病理生理机制外，应从脂蛋白、炎症、代谢、血小板和凝血5个维度着手，利用现代生物学理念和技术寻找揭示各维度异常的新的标志物，使冠心病二级预防更加细化和精准。

锚定低密度脂蛋白（LDL）中的胆固醇，即低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），通过降低LDL-C作为动脉粥样心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的防治目标已取得巨大成就，无论性别、年龄，LDL-C每降低1mmol/L，主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）降低21%。随着前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂的问世，人们降低LDL-C的能力进一步加强。依洛优单抗（Evolocumab）和阿立单抗（Alirocumab）可以在使用最大耐受剂量强效他汀的基础上使LDL-C再降50%～60%左右，在FOURIER研究中，可降低LDL-C至7.73mg/dl。目前大部分指南和共识推荐在他汀联合依折麦布的基础上再加用PCSK9抑制剂。但随着新型的非单克隆抗体PCSK9抑制剂，例如小干扰RNA Inclisiran和疫苗等的问世，特别是在2019 ESC血脂指南[4]将所有冠心病患者LDL-C的靶目标定为1.4mmol/L的背景下，PCSK9抑制剂有望成为ASCVD二级预防的二线药物。除LDL-C外，近年来甘油三酯也备受关注。富含甘油三酯脂蛋白增加心血管风险这一假设一直未获得公认，但最近的REDUCE-IT研究为上述假设提供了支持。与对照组相比，4g/d的二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）可以使心血管风险降低25%，需治疗人数（number needed to treat，NNT）为21[5]。由于该研究采用的是可能造成不良预后的矿物油，其结果也受到质疑。目前采用大剂量EPA的另一个研究STRENGTH研究正在进行中，该研究结果的发表有助于澄清甘油三酯对冠心病的影响。

自1999年Ross提出动脉粥样硬化的炎症理论至今已有20年的历史，先后完成了一系列大规模的研究，结果不尽人意，但CANTOS研究为该理论带来曙光。CANTOS研究显示皮下注射Canakinumab尽管对接受了现代二级预防的稳定性冠心病患者LDL-C水平无明显影响，但主要终点（心肌梗死、卒中和心脏死亡）风险进一步降低15%（P=0.021）。为探讨不同抗炎途径的作用和克服Canakinumab价格较贵的缺点，CANTOS研究者又探索了低剂量甲氨蝶呤是否能改善合并2型糖尿病或代谢综合征的稳定性冠心病患者心血管预后。CIRT是随机双盲安慰剂对照研究，共入选4 786例病情稳定，且存在2型糖尿病或代谢综合征的陈旧性心肌梗死患者，主要终点包括心肌梗死、卒中和心血管死亡率。结果显示，与对照组相比，小剂量甲氨喋呤既没有降低白介素（IL）-1、IL-6和 C 反应蛋白（CRP）水平，同时也没有降低心血管事件的风险[6]。采用PET技术探索秋水仙碱对ASCVD患者斑块炎症的影响的COLPET（colchicine in vascular inflammation assessed with PET imaging）研究已完成，结果待发表。由于入选患者、药物作用机制等的不同，我们应该谨慎地比较上述试验结果，更不能轻率地因为CIRT研究而否定炎症在动脉粥样硬化发生、发展中的作用。动脉粥样硬化相关的炎症通路和机制可能呈多样性，了解这些差异可能对未来针对动脉粥样硬化炎症的研究至关重要。

靶定人体代谢的冠心病二级预防也取得了可喜的初步结果。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium/glucose cotransporter 2，SGLT-2） 抑制剂达格列净、卡格列净和恩格列净等不但可以通过影响体内代谢，改善血糖，同时也相继呈现心血管的保护作用。另外，血栓形成是冠心病恶化的重要因素。尸检研究表明，70%以上的冠状动脉血栓形成是由于动脉粥样硬化斑块破裂所致，但并非所有的斑块破裂都会导致恶性结果，最终演变成急性冠脉事件。影响破裂和侵蚀斑块发展成ACS一个重要的原因是患者凝血系统的功能。血小板一直被认为是动脉血栓形成的关键，自1988年第一个观察阿司匹林在二级预防中获得成功后的30年里，抗血小板治疗已成为冠心病二级预防的重要措施，如何使该措施发挥最大效益、同时抑制凝血通路能否获得更大益处，以及研发更安全有效的抗栓药物是目前研究的热点领域。

虽然循证医学证据显示二级预防措施行之有效，但还存在不足和局限性。首先，无论在发达国家还是发展中国家，临床实践中的二级预防与指南推荐之间存在巨大差距。发达国家ASCVD患者抗血小板药物、β受体阻滞剂、ACEI/ARB和他汀类药物的使用率分别为60%、50%、40%和70%。但前瞻性城乡流行病学研究（PURE）提示我国心血管患者二级预防相比发达国家有较大差距，中国心脑血管病患者抗血小板药物、ACEI/ARB类药物和他汀类药物的使用率分别为18.6%、8.6%和1.7%[7]。最近一个基于16万人群的研究提示中国LDL-C异常率为26.3%，治疗率和达标率分别仅3.6%和71.1%，而ASCVD患者的达标率仅7%[8]。其次，二级预防的措施有待进一步丰富和完善。心血管疾病患者的身心康复作为二级预防的手段日益受到重视。20世纪80年代的随机对照试验证明，心脏康复能降低心肌梗死后患者全因死亡率8%～37%和心血管病死率7%～38%。我国结合国外指南以及我国临床经验，于2015年颁布了《中国心血管疾病康复/二级预防指南》，随后在2018年又颁布了《中国心脏康复与二级预防指南2018精要》，指南的编写及修订旨在提高医务工作者对心血管患者身心康复重要性的认识并促进心血管患者康复事业的发展。第三，提高甄别二级预防中高危人群的能力有待提高；标志性的Framingham心脏研究不但极大地推动了前瞻性心血管疾病流行病学队列研究的进展，而且开发了可预测未来心血管疾病风险的Framingham风险预测模式。时至今日，除该模式外，还有SCORE等预测工具，预测内容广泛，从对不同时间点（5年、10年等）到终生风险；从相对风险到绝对CVD风险，从心血管死亡到MACE，以及血管年龄等。这些针对一级预防的评分工具已被不同的临床共识和指南所采用。相比于一级预防，用于冠心病，特别是CCS二级预防风险预测工具相对较少。需要采用包括新的成像技术、生物信息学技术在内的现代科学技术，研发更好的生物标志物，以更精准地识别具有最高风险的患者。

在我国二级预防的理念已获公认，但临床实践中的“落地”还有较大差距，这与患者对疾病的重视程度、医务工作者的预防意识和社会媒体的宣传密不可分，因此，改善目前二级预防现状仍任重而道远。