中药凝胶贴膏的研究进展

李保林，王建辉，黄露露，郭洁梅,2，滕方舟，朱亚菊，苏友新,2※

(1.福建中医药大学 a.中医学院，b.康复医学院，福州 350122； 2.福建卫生职业技术学院临床医学系，福州 350101)

中药凝胶贴膏(原中药巴布剂或中药凝胶膏剂)是中药与合适的亲水性基质均匀混合后涂布于背衬材料而制成的贴膏剂[1-2]。与传统中药贴膏相比，其具有较好的亲和性、渗透性、耐汗性、重复粘贴性等特点，同时具有对皮肤无明显的致敏性和刺激性，贴着舒适，水合程度较高、保湿性能好，有利于促进所含药物的渗透和吸收，生产中不使用有机溶媒，环境污染小，无“三废”排放等优点，有利于保障生产操作者的身体健康[3]。中药凝胶贴膏于20世纪70年代起源于日本，随后其以独特优势成功打入欧美市场，并于80年代引进中国，沿用至今。当时由于技术、观念及市场等因素限制，中药凝胶贴膏在国内应用范围偏窄，相关研究进展较为缓慢。近年来，随着国内中医药事业和科技水平的不断发展，中药凝胶贴膏的适用范围逐步拓宽，并在基质、透皮促进剂、工艺研究和质量评价标准等方面取得了一些进展，为其进一步发展和更好地适应市场需求赢得了新契机。现就中药凝胶贴膏的研究进展予以综述。

1 中药凝胶贴膏发展史

随着医药化工原料的快速发展，高分子材料于20世纪70年代在日本普遍使用，在此基础上结合传统泥罨剂，日本率先研发出了以水溶性高分子聚合物为主要基质的凝胶膏剂，并由原上海中药三厂于80年代初引进相关生产设备和技术，与中药相结合，制成国内最早的中药巴布剂品种，但局限于当时的条件和技术等因素，该剂型多年来未取得重大发展。直到20世纪90年代中期，中药巴布剂才逐渐受到重视，相继得到中药研究所“青苗工程”和国家中医药管理局重点项目资金资助。中药研究所在此资助下对国内中药巴布剂的市场需求和相关文献资料进行广泛调研，以期对基质原料和配方比例的选择及制备工艺等因素进行系统的实验研究和优化选择。这不仅解决了当时国内中药巴布剂发展技术上的关键问题，还是国内最早由国家主持并资助的对中药巴布剂的基础与应用方面进行系统研究的课题[4]。此外，该研究还促使国内各企业、研究机构和高等院校纷纷展开合作，对中药巴布剂的基质配方、制备工艺和透皮吸收及设备与品种进行研究，取得了惊人成效[4]。其中，雷允上集团制成了第一个获得国家食品药品监督管理总局批准的中药巴布剂——复方紫荆消伤膏，至此中药巴布剂在我国的发展进入新阶段。不久其便被高等医药院校第3版教材《药剂学》收入，且在2000年版《中国药典》一部附录中正式收录记载，并对其生产技艺、贮藏标准和质量标准等进行了详细规定，为中药巴布剂的质量控制提供了可靠依据。随着研究的不断深入和产品的规范化，2010年版《中国药典》将其修订为凝胶膏剂，2015年版第四部《中国药典》将原巴布剂或凝胶膏剂修改为凝胶贴膏。

目前，中药凝胶贴膏在国内已有很多批准上市的相关产品，主要用于外伤和骨伤科等疾病[5-7]。近年来随着科技和制备技术的提高及新材料的开发，逐渐出现了心血管类疾病、支气管类疾病和糖尿病等内病外治研究的新热潮[8-9]，推动了中药凝胶贴膏的再次发展。但国内中药凝胶贴膏发展仍存在较多的制约因素，如基质原料的选择、透皮促进剂、制备工艺的更新及质量控制和评价等。

2 基质原料的研究

基质原料的研究是中药凝胶贴膏研究的重点，选择适宜的基质原料对凝胶贴膏中所含主药的药效保存和释放极为关键。因此，基质原料的选择应具备以下条件[8-11]：①基质和药物不仅要混合均匀，还应与主药之间无化学反应；②对主药的稳定性和药效无影响，且基质成分本身无不良反应；③基质的延展性要好，使得制成的膏体具有较好的保湿性和黏弹性；④膏剂敷贴于皮肤不受温度、汗水等因素的影响而软化变形，揭贴时无残存、易洗涤，对皮肤及衣物影响较小；⑤对皮肤无刺激和过敏等不良反应；⑥具有适宜的pH值。基质原料多种多样，以下主要介绍黏着剂、保湿剂、填充剂。

2.1黏着剂 中药凝胶贴膏为满足临床需要需紧贴皮肤，要有足够的黏性，因此选取合适的黏着剂至关重要。黏着剂大多为水溶性高分子化合物，具体分为合成、半合成及天然高分子材料三大类。天然高分子材料包括明胶、桃胶、西黄芪胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、琼脂淀粉等，其中最常用的为明胶，因其在热水中溶解，室温条件下则成凝胶，具有一定黏性和机械强度，可增加凝胶贴膏的内聚力。合成和半合成高分子材料包括甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素及其钠盐、卡波姆、黄原胶等，其中丙烯酸聚合物最为常用，因其分子中邻近羧基间的电荷斥力使聚合物溶胀、溶解，具有较强黏性和吸水性使基质获得适宜的强度。黏着剂的用量范围一般为0.5%～50%，最佳范围为5%～25%[12-14]。

2.2保湿剂 中药凝胶贴膏属于外用剂型，其最大的特点为含水量偏大，最高可达60%，以确保凝胶贴膏保持一定的湿度，使皮肤具有较好的水性环境，进而促进皮肤的水合、络合及缔合作用，防止水分蒸发与损失，保持凝胶贴膏的含水量及其性能与质量，从而提高主药药效的渗透和透皮吸收率及生物利用度等[3]。因此，解决保湿性使中药凝胶贴膏具有良好的含水性在很大程度上决定着相关基质的黏着性、赋形性及药物释放度的好坏。目前，常用的保湿剂有甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇及其混合物等，常用范围为1%～70%，最佳范围为10%～60%[12]。徐如冰等[14]通过分析归红活血凝胶膏剂的保湿剂配方得出，甘油、丙二醇比例为2∶1的混合保湿剂在黏着力和保湿度方面效果最佳。

2.3填充剂 填充剂多为不含水、中性且不与药物反应的一类物质，不仅是中药凝胶贴膏成型的关键，还是其黏附性和内聚力必不可少的水溶性高分子化合物或混合物的主要物料来源。填充剂通过吸附和分散药物可减少中药凝胶贴膏中所含挥发性药物的损失；同时，通过增加药物的分散性和均匀度可提高凝胶贴膏的黏弹性以及剥落无残留。目前，常用的填充剂有高岭土、皂土、碳酸钙、氧化锌、微粉硅胶等，其用量一般为基质的20%左右[15]。谷野和訾慧[16]选用氧化锌作为伤湿止痛巴布剂的填充剂，结果发现其制成的剂型黏着力适宜，可紧密敷贴于皮肤任何部位，且剥离时无剧烈痛感。江国荣等[17]采用高岭土作为化癥止痛巴布剂的填充剂，优化制成的产品外观平整光滑，延展性好，黏合力高，满足外用敷贴药物的要求。

可见，基质成分的合理选择和配比是制成优良中药凝胶贴膏的关键。李诗滔等[18]以初黏力和剥离强度等为指标对中药巴布剂基质配方进行优化。结果发现，选取西黄芪胶、聚丙烯酸钠、高岭土、甘油比例为3∶2∶3∶3制成的巴布剂具有良好的黏着力、剥离强度和透皮性。姜旭和王宇卿[19]通过单因素试验对复方青风藤巴布剂的基质处方进行优化，结果发现按聚丙烯酸钠NP-700 4.69 g、甘油40.00 g、甘羟铝0.30 g、酒石酸0.17 g、乙二胺四乙酸二钠0.20 g制成的巴布剂黏附性和赋形性最佳。

3 透皮促进剂

透皮促进剂是保证凝胶贴膏中所含中药在短时间内快速渗透进入人体皮肤，并到达病变局部组织的重要原料。理想的透皮促进剂理化性质稳定，能与凝胶贴膏中所含药物及相关材料有良好的相容性，且无药理活性及对皮肤无损害、刺激和过敏性反应。近年来，国内学者对透皮促进剂进行了大量研究，新型促进剂的发现也越来越多，如氮酮类、酯类、醇类、脂肪酸类、表面活性剂类、萜烯类，以及一些新型透皮吸收促进剂(肽类、合成的促进剂等)[20-21]。其中常用促进剂可使皮肤脂质溶解或与皮肤产生相互作用，从而提高皮肤流动性和逆性改变皮肤通透性，且对皮肤无损害，可提高药物透皮吸收速度。随着新型促进剂的不断发现，中药凝胶贴膏的发展愈加迅速。於滔等[22]通过对马钱子巴布剂中不同促进剂活性成分进行测定发现，5%N-二甲基甲酰胺的促渗效果最佳。

目前，用于制备中药凝胶贴膏的透皮促进剂种类繁多，均可在不同程度上增强中药凝胶贴膏所含中药的渗透能力，而最终产品若想达到最佳状态，制备过程中需结合药物的不同特性选取适宜且比例最佳的透皮促进剂。

4 工艺研究

中药凝胶贴膏制备过程中的相关工艺众多，以下仅对中药提取工艺、基质成型工艺和制剂成型工艺进行概述。

4.1中药有效成分提取工艺 中药有效成分的提取工艺发展至今主要包括以煎煮法、水提醇沉工艺等为主的传统提取方法，以半仿生提取法、超声提取法等为主的现代新工艺等。禤雪梅[23]通过煎煮方法对银翘汤有效成分进行测量，结果显示传统煎煮法的有效成分高于机器煎煮法。王晓曈等[24]采用正交试验得出，麻芥平喘巴布剂有效组分的最佳提取工艺为加6倍量80%乙醇回流提取2次，每次1.5 h。黄良永等[25]通过半仿生提取法优选连翘的提取工艺条件，结果认为三煎用水的pH应依次为2.0、7.0、10.0；煎煮时间为1、0.5、0.5 h。郭志廷等[26]通过超声法对常山中提取的常山乙素水平进行测定，结果证实该方法制得的浸膏得率和常山乙素水平较高，且提取工艺省时、简便。

可见，中药有效成分的提取不仅是中药凝胶贴膏制备工艺中的关键环节，且直接关系到产品有效成分的水平，影响着贴剂内在质量、临床疗效和经济效益及药品生产质量管理规范的认证。

4.2基质成型工艺 基质成型工艺是基质原料和配比确立后的重要制备环节及发挥基质作为药物载体作用的关键环节。它包括各基质原料间的组合、组分间的添加顺序、各成分的添加方式、机械强度的大小、含水量及调和顺序、膏体炼和温度与时间等。科研人员主要根据具体药物与正交试验等方法相结合，通过试验研究寻找最优组合。陈映红和刘荣[27]通过L9(34)正交表进行试验得出，94.01%卡波姆于水中完全溶胀，40 ℃将已配好的15%三乙胺醇中和剂缓缓加入卡波姆溶胀液中，然后加30%甘油和药物为最佳基质成型工艺。周进等[28]采用星点设计效应面法得出，浓缩稠膏1.00 g、甘油0.30 g 60 ℃水浴融化均匀，然后分别加入硬脂酸1.35 g、石蜡1.20 g、羊毛脂0.45 g，顺时针搅拌均匀至硬度适中为消积癌痛膏贴基质成型的最佳工艺。李旸等[29]采用正交设计法，以初黏力和持黏力等为考察指标优选得出，复方积雪草苷凝胶贴膏基质原料的最佳组合配比为甘羟铝∶乙二胺四乙酸∶甘油∶羧甲基纤维素钠=0.25∶0.05∶45∶1。

4.3制剂成型工艺 中药凝胶贴膏所含药物以中药复方居多，成分复杂，其有效成分需要以基质作为主要载体，故处理好药物与基质之间的比例分配至关重要。李智勇[30]通过对癌痛巴布剂成型工艺进行探讨得出，浸膏水分6%，基质载药量40 g，药物浸膏和促渗剂混合后与胶体混合均匀，500 r/min搅拌15～20 min，60 ℃下用真空-大气压-真空3～4次交替去除气泡，室温下3～5 h内完成延压法涂布，室温晾干为癌痛巴布剂的最佳成型工艺。薛彩红等[31]采用正交设计法对壮药六味巴布剂制备工艺进行优选，结果发现浸膏量15 g，炼和温度60 ℃，600 r/min搅拌，然后将膏体均匀的涂布在无纺布上，厚度为0.5 mm，室温放置24 h为壮药六味巴布剂成型的最佳工艺。

可见，中药凝胶贴膏的相关工艺既相互独立又相互联系、彼此相辅相成，且需要较强的技巧，只有充分了解各自特点和把握彼此之间的联系，才能因药而异合理选取各自最佳制备工艺以实现工艺的最优化，制备出符合标准和市场需求的中药凝胶贴膏产品。

5 质量评价标准

质量评价是任何一项产品均不可或缺的流程，而产品质量的优良是中药凝胶贴膏赖以生存与发展的关键。现阶段，国内凝胶贴膏质量评价的准则主要包括感官指标、理化指标和生物学指标3个方面[32]。

5.1感官指标 感官指标是指将已制备的中药凝胶贴膏贴于受试者身体某一部位，观察机体对凝胶贴膏和所含药物的感觉以及敷贴后皮肤的应激反应来判断其质量的优劣，如凝胶贴膏的外形、对皮肤的黏附性、刺激性、亲和性及对关节活动的追随性等。朱文翔等[33]通过安全性实验研究发现，麻芥平喘巴布剂在研究过程中未发生急性毒性反应，对家兔完整或破损皮肤无任何刺激性反应，且对豚鼠完整皮肤无明显致敏作用，可作为安全剂型于临床推广应用。揭晶等[34]以外观、刺激性等为主要考察指标发现，经优化处方制成的丹皮酚巴布剂外观良好、黏附性强，对皮肤无明显刺激性，满足合格产品的多项要求。这些研究或指标对凝胶贴膏质量评价虽有一定指导意义，但均偏于主观，存在影响因素较多、个体间差异大等问题，缺乏充分的说服力，往往需配合其他客观指标来共同评价。

5.2理化指标 《中华人民共和国药典(2015年版)》第四部将凝胶贴膏(原巴布膏剂或凝胶膏剂)与橡胶贴膏统一归类为贴膏剂，并规定其理化指标主要包括黏着性、赋形性、稳定性、药物释放度等。李文逸等[35]对咳喘灵凝胶膏剂的黏着力和赋形性进行考察发现，该指标既能反映凝胶膏剂的黏性大小，也能从多方面考察贴剂的外观性状及多次揭贴后的完整性。邬金迪等[36]通过对六味千骨巴布剂的稳定性进行考察发现，其含膏量、追随性和微生物限度等相关指标改变差异无统计学意义。罗静等[37]通过考察洛索洛芬钠巴布剂的体外释放度发现，3批样品2 h内基本完全释放，累积释放率达98%以上，故认为该巴布剂的药物释放度符合标准。张燕[38]通过对六神巴布剂中的胆酸含量释放进行测定发现，胆酸含量的测定可作为六神巴布剂定性、定量鉴别方法，且该方法稳定、可靠，能起到控制本品质量稳定的作用。

5.3生化指标 随着科学技术的不断发展，中药凝胶贴膏的相关检测方法更加科学化，如高效液相色谱法、气相色谱法和薄层色谱法等被国内学者广泛应用于对凝胶贴膏的质量检测和评价。李倩等[39]通过药理研究证实，细芥化痰平喘巴布贴具有祛痰、止咳、平喘的作用，这为其在临床治疗儿童过敏性咳嗽、喘息性支气管炎、支气管哮喘等病症提供了药效学依据。韩毅等[40]通过高效液相色谱法测定敷胸巴布贴中大黄蒽醌类成分的有效含量，结果表明该法精确度高且重复性好，适于敷胸巴布贴的质量控制。刘新国等[41]采用气相色谱法对跌打止痛巴布剂中桂皮醛和丁香酚等成分的含量进行测定发现，该方法便捷、准确，适用于巴布剂的质量控制，从而为外用膏贴剂型中所含挥发性药物成分的含量控制提供了方法学参考。白晶梅等[42]通过对芥辛化痰通窍巴布剂中的相关药物进行薄层色谱法定性鉴别发现，该方法简便、可靠，可用于芥辛化痰通窍巴布剂的质量控制。

因此，中药凝胶贴膏产品的质量评价是一个多维体系，不能简单以单个指标或单层次进行评价，需要针对中药凝胶贴膏的不同作用展开全面分析，选取不同方法、多指标、多维度进行综合评价。

6 小 结

近年来，随着我国药剂学的迅速发展，中药凝胶贴膏的临床疗效日益凸显，并以其独特优势成为21世纪药品开发中最引人注目的领域之一。作为新型外用制剂，中药凝胶贴膏避免了肝脏首过效应和胃肠道降解的影响，生物利用度高，血药浓度稳定，具有易携带、使用方便、安全性高等优点。随着国内对中医药事业发展的重视，相关研究已从主观评价过渡到客观与科学的评价体系，增强了临床疗效的可靠性和说服力。另外，我国传统医学拥有悠久的外治疗法历史和丰富的中药凝胶贴膏应用经验。因此，更深入地开展中药凝胶贴膏相关研究及拓展其应用领域显得至关重要。可在新技术、新设备和新工艺的指导下，将辨证组方和药物归经等理念贯穿始终，针对基质原料和透皮促进剂的不同作用，制订统一完善的综合评价体系。同时，应在逐步解决中药凝胶贴膏存在的问题和增强临床疗效的基础上研发出更加符合患者需求及高质量的中药凝胶贴膏新剂型，以为其市场的进一步开拓奠定坚实基础。