中国罕见病药品可及性现状及解决建议

文/邵文斌 李杨阳 王菲 朱逸婧 肖磊 通讯作者/黄如方

2018年5月，国家卫生健康委员会、科学技术部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，这是我国为维护罕见病患者健康权益迈出的积极一步。据公开文献流行病学数据测算，目录所收录的121种罕见病在我国约影响300万名患者。

一、我国罕见病药品可及性现状

1.总体情况

截至2018年12月，《第一批罕见病目录》中74种罕见病在美国或欧盟、日本有以之为适应证的药品获批上市并产生实际销售。

具体来说，74种罕见病在全球共上市162种治疗药品（以新分子实体计）。在这162种治疗药品中，有83种（51%）已在中国上市，可治疗53种罕见病。但在中国明确以相应罕见病适应证注册的药品仅有55种，仅涉及31种罕见病。在这55种药品中，仅有29种药品被纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（以下简称“国家医保目录”），涉及18种罕见病（表1）。

2.市场环境

此前，罕见病药品的上市面临诸多阻碍。首先，罕见病药品对应的患者群体数量少，企业很难判断收益，因此也缺乏研发、仿制及生产的动力；其次，注册准入环节投入不确定，临床试验所需要投入的时间和资源无法预判；此外，部分类别的药品还存在政策不明确的问题。最后，是医保支付环节的“不确定”，如果没有明确的罕见病保障机制，能够支付得起药品治疗费用的患者数量将更加有限。对于定价高昂的罕见病药品，国外制药企业进入中国保持高价还面临着道德拷问和伦理困境。在不确定的市场环境下，制药企业往往选择沉默。

值得一提的是，2015年以来，我国政府已出台《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》等多项政策措施，力图打破笼罩在罕见病药品上的“市场不确定”，鼓励罕见病用药的引进、研发和生产，并加快罕见病药品的注册审评审批。但我们也必须看到，缺乏罕见病药品身份认定及独立的罕见病药品注册审评审批通道，仍是影响罕见病药品可及的隐形障碍。

此外，罕见病药品在国内的引进、注册和上市，还需要一系列配套政策法规的落地。如原卫生部于1986年发文称，除了人血清白蛋白外，禁止进口血液制品。对于首批目录中以血液制品为主要预防和治疗方案的罕见病，这一规定仍有影响，如治疗卟啉病的人血红素，患者不得不通过海外代购获得，未受监管的运输条件也给患者带来了巨大风险。

3.境内无药的21种罕见病

截至2018年12月，国内多种罕见病患者群体将摆脱“境外有药，境内无药”的困境。与此同时，仍有9种罕见病的患者在“境内无药”的困境中等待希望（表2）。

表1 《第一批罕见病目录》疾病相关治疗药品上市注册及医保纳入情况

表2 在我国面临“境外有药、境内无药”困境的21种罕见病

4.药物在国内已上市但超适应证使用的22种罕见病

《第一批罕见病目录》中22种罕见病涉及的20种药品，虽已在我国上市却并没有注册相应罕见病适应证，这意味着它们在原则上并不能被用于治疗这22种罕见病（表3）。在罕见病药品可及性有限的情况下，“超适应证使用”“老药新用”“试验性疗法”是临床医生和研究者不得已开辟的新途径。然而，超适应证处方对患者、医生和医院都存在较大风险。

为什么药品的生产企业不在中国申请相关罕见病适应证？多名临床医生指出，许多上市多年的药品难以满足如今的注册要求。部分医生认为，用今天的制剂标准，去要求一个在国外已经上市十多年的药品补做临床试验不够合理的。此外，许多“老药新用”的产品皆已过专利保护期，随着仿制药的出现，原研和仿制药生产企业为药品补做临床试验申请新适应证的动力都不足。

表3 22种国内“超适应证”使用治疗药物的罕见病

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5.缺乏医保支付的13种罕见病

目前已经在中国上市且有罕见病适应证的55种药品中，有29种药品被纳入国家医保目录，涉及18种罕见病。这29种药品中，有9种享受国家医保目录甲类报销，用于治疗11种罕见病适应证，患者使用时无需自负。但有26种药品，涉及21种罕见病，尚未被纳入国家医保目录。其中，有13种罕见病，涉及的所有治疗药品，均未被纳入我国医保目录。这意味着这13种罕见病的患者必须自费承担全部的药品治疗费用。在这13种罕见病的药品治疗花费中，年治疗费用高的近500万元，低的则仅需189元，中位值为20万元。这13种罕见病在我国约影响23万名患者，大部分人需要终生用药治疗。其中，有11种治疗药品的治疗费用大于8万元人民币/年，在没有医保支付的情况下，患者难以维持长期足量和足疗程的治疗（表4）。

表4 国内已上市但未被纳入医保目录的13种罕见病相关药品年治疗费用统计

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6.“最后一公里”仍充满挑战

除了医保目录准入，罕见病药品在一系列市场准入环节上，如省级药品招标采购、医院采购列名、医师处方限制、门诊报销、分级诊疗、定点医疗机构和药店限制等，仍然存在很大的不确定性。价格高昂的罕见病药品面临上市难、支付难的问题，而价格过低的药品则面临断供甚至停产危机，对患者而言，明明有药却用不上，其痛苦不言而喻。

7.无药可用的恶性循环

我国罕见病患者普遍缺乏治疗药品，或者缺乏及时且足量的治疗，这些对患者身心的损伤常常是不可逆的。在严重的疾病负担下，患者因病致残、因病致贫、因病返贫现象较为普遍。

2014-2018年，上海四叶草罕见病家庭关爱中心（又名罕见病发展中心，Chinese Organization for Rare Disorders, CORD） 对5810名罕见病患者开展登记注册，统计结果显示，42%的患者没有接受任何治疗，而在接受治疗的患者中，绝大部分未能及时且足量地服用治疗药品；半数以上的患者因病致残，其中29%的患者为肢体残障，15%为多重残障（即同时有两种以上残障类型）；80%的患者家庭年收入低于5万元，超过半数的患者每年在疾病治疗上的花费占据家庭年收入的80%，远远超过世界卫生组织定义的40%的安全阀值，成为灾难性支出[1]

对于罕见病患者及家庭来说，贫困和疾病交织，严重的疾病负担与艰难的社会融合形成了难以打破的恶性循环。

二、提升罕见病药品可及性的全球经验

在越来越多的国家和地区，罕见病被纳入公共治理的范畴，通过政府干预，帮助患者解决药品不可及的问题。考虑到罕见病背后的社会公平与效率问题、医学科学发展问题和医药产业创新等问题，越来越多的国家和地区（表5）开始将罕见病议题上升到国家层面，制定罕见病国家战略或国家计划[2-9]。

表5 部分国家和地区“罕见病国家计划”实施情况

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1.罕见病药品保障的共性管理模式

目前实施罕见病药品保障的国家和地区，本质上都是基于体制及资源，从罕见病治疗可及的不同环节为切入点，采取本地化的管理模式。共性的管理模式包括，通过立法定义罕见病或罕见病药品，设立鼓励创新、系统化、差异化的罕见病新药注册审批审评制度，搭建由政府主导、医保覆盖、多方共付的罕见病药品保障体系，为罕见病药品设立差异化的医保准入评估体系和卫生技术评估体系，同时降低甚至免除罕见病患者的自负费用。

美国在创新驱动的氛围下以罕见病药品研发为主要推手，促进罕见病的诊疗突破[10-11]。欧洲各国、澳大利亚、日本和我国台湾地区通过多年的摸索已经形成了从医保准入、价格谈判、支付模式等多维度适用于罕见病药品的医疗保障管理模式[12-14]。金砖五国中的俄罗斯、印度也已开始探索由政府干预提高罕见病患者用药保障的措施[15-16]（表6）。

在税收抵免、科研经费支持及试验设计援助的扶持下，罕见病药品研发创新与上市申请不断增加。美国在1983年《孤儿药法案》出台前的十年里仅有10种罕见病药品上市，而1983年后，获得“孤儿药”身份认定的有503种药品成功上市，涉及731种适应证（截至2018年9月）。2017年，在美国上市的42种新药中，有半数是罕见病药品[17]。

2.罕见病药物创新鼓励政策促进产业发展

将罕见病纳入公共治理范畴，不仅能保障患者获益，还有利于激励产业创新，增强市场活力。根据IQVIA全球药品终端销售数据显示（图1），在美国，罕见病药品市场规模在过去的二十年间发展迅速，其中非罕见病适应证的销售贡献远超罕见病适应证的销售。罕见病药品身份认定及适应证的获批，带动了药品在常见病适应证的扩展。2018年全球市场销售金额排名前10的药品中，有8个已在美国获得“孤儿药”身份认定，其中有4个药品是以“孤儿药”身份上市并逐渐扩展多个罕见病或非罕见病适应证，而全球销售排名第二的来那度胺在美国获批的所有适应证都是罕见病且获得了“孤儿药”身份认定。

表6 部分国家/地区罕见病药品临床试验及上市注册阶段政策红利

图1 1992-2017年美国罕见病药品销售拆分（单位：十亿美元）

由此可见，全球医药市场上的重磅药品都曾受益于“孤儿药”身份认定带来的市场准入利好条件，或从罕见病适应证出发探索了更多常见病的治疗可能进而打开了更大的市场，或以常见病适应证为起点发现了治疗罕见病的希望进而找到下一个解码人类医学的方向。

3.罕见病药品支出有限且可控

随着每年获批的罕见病药品数量不断增加，对罕见病药品花费消耗公共卫生支出、影响各国基金不可持续发展的担忧层出不穷。然而，从长期来看，随着罕见病药品在产品生命周期内经历专利悬崖、仿制竞争、创新疗法竞争，罕见病药品价格会逐渐降低，支出并不会无限制增长。在大部分罕见病药品保障较为成熟的市场，如欧盟、澳大利亚和我国台湾地区，罕见病药品支出占整体药品支出的比例是有限且可控的，大多稳定于2%～5%[18-23]。

三、提升中国罕见病药品可及性的策略

目前全球已知逾7000种罕见病中仅有不到10%的疾病有治疗方案，仍有大批的空白领域需要突破，这也为中国的生物医药创新留下了巨大的空间。我国近年来在生命科学及生物医药领域的投入不断加大、发展势头迅猛，完全有条件在罕见病研究和药品研发领域引领全球医疗健康创新。因此，建议我国政府以罕见病患者利益和国家利益为中心，以构建可持续发展的创新行业生态环境为发展方向，制定“罕见病国家行动计划”。

1.单独设立罕见病药品办公室

为了更进一步提升罕见病药品的可及性，建议在国家药品监督管理局药品审评中心下单独设立罕见病药品办公室，进一步聚集专业评估资源和能力，集中对罕见病药品审评审批的管理，为实施差异化的罕见病药品注册审评体系打好行政管理的基础。

2.优先支持对可诊断、可治疗的罕见病的创新药品引进

建议基于《第一批罕见病目录》，梳理有明确诊疗规范、有明确治疗药品，但产品尚未在中国上市的罕见病药物子目录，并对此实施优先审评审批措施。考虑到大多数罕见病药品生产企业都是中小型企业，也是成本敏感型企业，建议政府借鉴在抗癌药引进实践中的成功经验，进一步对创新罕见病药品的引进给予适当的税收优惠和差异化检验要求：一是对罕见病药品的进口实施零关税；二是进一步降低罕见病药品本地化生产环节的增值税税负；三是对进口化学药改为凭企业检验结果通关，不再逐批强制检验。

3.支持本土罕见病药品的创新研发和仿制

建议政府对创新突破性疗法的罕见病新药或首仿企业给予不同程度的生产、流通环节的增值税税负减免、药品注册费减免、市场独占期保护、优先审评券等政策优惠。对本土罕见病药品的注册上市申请，适当放宽对临床试验的人数要求、试验终点的评估方式等。对本土罕见病药品的准入评估，提供罕见病药品创新加分项，在医保支付标准的制定上提供5～20%的“创新性溢价”和“罕见病适应证溢价”。

4.成立国家罕见病医疗保障专项基金

基于《第一批罕见病目录》，应梳理有明确诊疗规范、有明确治疗药品但尚未在中国上市治疗药品的罕见病子目录，优先考虑将此类罕见病的治疗药品纳入报销范围，并且对这些罕见病药品的医保报销，实施分类管理，将药品分为竞争性药品和非竞争性药品。针对非竞争性罕见病治疗药品（专利药，独家企业生产），由国家罕见病医疗保障专家委员会采取单独专项罕见病药品价格谈判、差异化评估、定点报销、定期审核、动态调整、风险共担的方式进行准入管理，以保证药品的可及与可负担。

5.加强患者及患者组织在各项罕见病事务中的参与

患者及患者组织是罕见病事业发展中一个非常重要的利益方，从全球来看，患者组织在罕见病科研、临床实验、药品研发、医患教育、社会倡导等方面都发挥了不可或缺的作用。建议在未来的“罕见病国家行动计划”中，进一步加强患者及患者组织在各项罕见病决策中的参与，真正做到“以患者为中心”。