β-catenin在恶性间叶源性肿瘤中的研究进展

白红松，刘晓琪，寿建忠，郑闪#

1北京市朝阳区桓兴肿瘤医院泌尿外科，北京100023

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院2病理科，3泌尿外科，北京100021

恶性间叶源性肿瘤是指间叶成分起源的恶性肿瘤，统称为肉瘤，是具有高度异质性的恶性肿瘤，主要可分为软组织肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）和原发性骨肉瘤（primary bone sarcoma，PBS）两类[1]。单纯手术治疗STS复发率较高，并易发生远处转移[2]。骨肉瘤恶性程度较高，在局部呈侵袭性生长，发现时通常已经出现远处转移，尤其是肺转移[3]。β-联蛋白（β-catenin）是一种具有细胞黏附和信号转导双重作用的多功能蛋白，其广泛存在于各种细胞中，如内皮细胞、成纤维细胞、成骨细胞，参与上述细胞的增殖、分化和凋亡等过程[4]。随着对恶性间叶源性肿瘤的不断研究及对β-catenin的认识不断加深，发现β-catenin与部分间叶源性肿瘤的发生发展、侵袭、转移等生物学行为相关，并可作为标志物来预测预后。本文对β-catenin在恶性间叶源性肿瘤中的表达情况及作用进行综述。

1 β-catenin的结构和功能

1980年，β-catenin作为一种基因黏附因子被德国生物学家Walt首先发现。1991年McCrea等[5]发现βcatenin为果蝇Armadillo蛋白的同源物，由CTNNB1基因编码，其定位于染色体3p21，全长23.2 Kb，共有16个外显子[6]。β-catenin由150个氨基酸组成的N端、中间12～14个由42个氨基酸残基组成的重复序列以及由100个氨基酸组成的C端构成[7]。

β-catenin在细胞内有两种存在形式，即E-cad/β-cat复合体与游离β-catenin。β-catenin在细胞中有双重作用，一个作用是通过与细胞膜上的上皮钙黏素（E-cadherin）相互作用，形成细胞-细胞黏附组件对细胞器产生黏附作用，共同介导细胞间同质黏附，维持细胞形态。细胞质区的β-catenin参与钙黏素（cadherin）与细胞骨架蛋白连接，且与T细胞因子/淋巴增强因子（T-cell factor/lymphoid enhancer factor，TCF/LEF）构成复合物直接调控上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）相关基因表达。另一个作用，作为EMT下游通路中经典WNT信号转导通路的关键因子，调控细胞的生长、分化与凋亡。

2 β-catenin在恶性间叶源性肿瘤中的表达及意义

2.1 子宫恶性间叶性肿瘤

子宫恶性间叶性肿瘤中最常见的为平滑肌肉瘤（leiomyosarcoma，LMS）和子宫内膜间质肉瘤（endometrial stromal sarcoma，ESS）。Jung 等[8]研究发现，ESS中β-catenin的基因突变很少见，但92%的低级别ESS仍然可以检测到细胞核中β-catenin表达。而Kildal等[9]关于353例子宫肉瘤[231例LMS，82例ESS，22例腺体肉瘤（adenosarcoma，AS），18例未分化子宫肉瘤（undifferentiated uterine sarcoma，UUS）]的大样本研究发现，在 25%的 LMS、21%的ESS和39%的UUS中观察到细胞膜中β-catenin表达上调；在36%的LMS和33%的UUS中观察到细胞质中β-catenin表达上调；在23%的LMS和61%的ESS细胞核中存在β-catenin表达，细胞核表达βcatenin与肿瘤子宫外扩散相关，但与预后无相关性。

廖晓耘等[10]研究显示，β-catenin在ESS细胞核中阳性表达率为80%，高于LMS和平滑肌瘤，从而有助于鉴别ESS和LMS。而在另一项研究中显示在子宫肉瘤中，疾病分期不同，β-catenin的表达情况也不同。Ⅲ～Ⅳ期子宫肉瘤患者的β-catenin阳性表达率明显高于Ⅰ～Ⅱ期患者，说明β-catenin蛋白与子宫肉瘤临床分期相关[11]。

2.2 脂肪肉瘤

脂肪肉瘤为最常见的STS亚型，约占成人所有STS类型瘤的20%[12-13]，世界卫生组织将其分为5个亚型[14]。目前基因检测手段的研究数据有限，很少研究β-catenin在脂肪肉瘤中的表达情况[15]。Ng[16]等在31例脂肪肉瘤患者中，发现仅有2例患者表达βcatenin。另一组研究结果显示，在12例病例中5例存在β-catenin表达[17]。但上述研究并未发现细胞膜中存在β-catenin表达。而Gogou等[18]的大样本研究显示，β-catenin在细胞核中表达较弱，15%的患者β-catenin在细胞膜中表达，同时该研究表明，较弱的β-catenin表达可能与部分肿瘤的侵袭性较低有关。

2.3 侵袭性纤维瘤病

侵袭性纤维瘤病是一种罕见的成纤维细胞来源肿瘤。因其膨胀性生长，伴有不同程度浸润，易侵犯重要器官，导致预后不佳，被认为是具有恶性倾向的良性肿瘤，治疗应按低度恶性STS处理[19]。李海燕等[20]对11例肠系膜侵袭性纤维瘤病进行了临床分析，免疫组织化学结果显示，β-catenin均阳性表达。

2.4 孤立性纤维性肿瘤

孤立性纤维性肿瘤（solitary fibrous tumor，SFT）为一种较少见的软组织肿瘤，组织来源不明。生物学行为为中间型，可见复发，少见转移[21]，可发生在任何解剖位置。王奇峰等[22]在22例SFT患者中进行研究，β-catenin阳性表达率为72.73%，其下游基因B细胞淋巴瘤/白血病-2（B-cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）、细胞周期蛋白 D1（cyclin D1）和原癌基因c-myc的阳性表达率分别为81.82%、63.64%、18.18%，且β-catenin与Bcl-2、cyclin D1阳性表达率之间呈正相关，恶性SFT的β-catenin阳性表达率明显高于良性SFT。所以在SFT中，是否存在βcatenin细胞核表达对判断SFT的良恶性及预后具有指导意义。而Montes-Mojarvo等[23]报道了1例发生在软腭的SFT，发现在细胞核中也存在β-catenin的表达。

2.5 骨肉瘤

骨肉瘤恶性程度高，易复发及转移，预后及生存不佳[24]。WNT/β-catenin是调节骨肉瘤组织中细胞转移、侵袭和运动的重要通路，结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）为该通路的上游细胞因子，能激活WNT分子从而抑制细胞内β-catenin的降解过程，细胞质内堆积的β-catenin转位进入细胞核并启动下游基因基质金属蛋白酶（matrix metalloprotease，MMP）表达，促进细胞外基质中多种蛋白成分降解，从而促进细胞的侵袭及转移[25-26]。有研究分析了骨肉瘤组织中CTGF/WNT/β-catenin信号通路蛋白的表达量情况。骨肉瘤组织中，β-catenin的蛋白表达量均明显高于肉瘤旁组织及骨巨细胞瘤组织，表明CTGF/WNT/β-catenin信号通路的异常激活与骨肉瘤组织的发生有关，上述信号通路的激活可促进骨肉瘤细胞的增殖和侵袭[27]。

2.6 血管平滑肌肉瘤

血管平滑肌肉瘤为血管系统最常见的恶性肿瘤，但整体比较罕见，常发生于静脉管壁，基因学比较复杂[28]。Roland等[29]对77例血管平滑肌肉瘤进行分析，证实血管平滑肌肉瘤患者生存与免疫标志物的关系，其中研究了β-catenin表达与生存的关系。细胞质中高表达的β-catenin使肿瘤的复发率提高，并缩短了疾病特异性生存期。β-catenin高表达患者96个月内复发率超过60%，而低表达者约50%。高表达者120个月的特异性生存率为0，而低表达者为50%。该研究显示β-catenin的表达情况与生存明显相关。

2.7 横纹肌肉瘤

横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcoma，RMS）是儿童期和青春期常见的软组织肉瘤[30]。Annavarapu等[31]在44例RMS患者中进行WNT/β-catenin信号和功能活动情况的研究。共26例患者存在β-catenin的表达，其中24例为细胞膜/细胞质表达，2例为细胞核表达。WNT/β-catenin信号的中央调节成分被表达，该通路在RMS中功能活跃，可能是一个新的治疗靶点。

2.8 滑膜肉瘤

滑膜肉瘤组织起源不确定，占全部软组织肿瘤的5%～10%，约50%的患者会发生转移，预后较差。Saito等[32]研究证实，E-cadherin和β-catenin表达下调的滑膜肉瘤患者复发和转移的可能性较高，预后差。β-catenin表达异位对滑膜肉瘤的发生和发展起到促进作用，并可作为滑膜肉瘤不良预后的标志[33]。国内王翠翠等[34]研究显示，β-catenin在单相纤维型的梭形细胞中表达高于双相型的梭形细胞，而在双相型的上皮样细胞中的表达高于梭形细胞，提示其在滑膜肉瘤上皮分化过程中起一定作用。并且提示β-catenin在滑膜肉瘤中的表达与年龄、肿瘤大小、组织学分级和TNM分期无关。同样晋薇等[35]所做研究显示，β-catenin异常表达组患者术后生存时间较短，β-catenin阳性表达下调且低表达提示滑膜肉瘤侵袭能力强，预后不佳。

2.9 近端型上皮样肉瘤

上皮样肉瘤（epithelioid sarcoma，ES）是一种独特的分类不明的肉瘤，世界卫生组织软组织肿瘤分类中将ES分为远端型（即经典型）和近端型。远端型主要指发生于四肢末端者，近端型指发生于头颈部、躯干、盆腔及会阴部者。同样有研究证实在肿瘤细胞的细胞膜中有β-catenin表达，且可通过β-catenin和其他一些基因对近端型ES和其他疾病如肾外横纹肌样瘤进行鉴别[36-37]。

3 小结与展望

作为WNT信号通路的重要分子，β-catenin在多种恶性间叶源性肿瘤及具有恶性倾向的间叶源性肿瘤中阳性表达，并可作为免疫组织化学的重要标志物对部分肿瘤进行鉴别诊断及预测预后。所以，β-catenin及其上下游基因在恶性间叶源性肿瘤的转移过程中是否具有预测意义，需要更多研究来证实。