了哥王化学成分及毒性研究进展

郑传奇 综述 冯果，2△ 审校

(1.贵州中医药大学，贵州 贵阳 550025；2.国家苗药工程技术研究中心，贵州 贵阳 550025)

苗药了哥王来源于瑞香科、荛花亚族、荛花属植物的干燥根或根皮，学名南岭荛花，首次在《生草药性备要》[1]中记载。了哥王喜温暖湿润气候，适应于通气性好的砂质土壤和阳光充沛的地方，为常绿小灌木，高度一般<2 m[2]。其味苦、微辛、性寒，为有毒中药，归肺、肝经。具备化痰散瘀、通经利水、杀虫拔毒、瘰疬、痈疽、恶疮、腮腺炎、跌打损伤、水肿膨胀、清热解毒、消肿散结[3]等作用。临床在肾炎、风湿性关节炎、支气管炎、肺炎、乳腺炎等方面都有应用，但是其毒副作用日益明显，近年来，有毒中药已成为一个研究热点，而了哥王能对抗多种疾病，其毒性成分还不明确。因此，本文就了哥王的化学成分和毒性研究进行综述，为了哥王的进一步研究及临床应用提供依据。

1 了哥王化学成分

了哥王根及根皮的主要成分为香豆素类、黄铜类，挥发油类、木质素类及甾体类，近年又陆续从了哥王中分离到酸、酯、萜等类别。目前，从了哥王中分离出的化学成分已达120余个。以下是对了哥王常见化学成分的简单归纳与阐述。

1.1木质素类 木质素类是了哥王中的一大化学成分。目前从了哥王中共分离得到的木脂素类化合物有40个，涉及的结构类型包括简单木脂素、双木脂素、单环氧木脂素、双环氧木脂素、丁内酯型木脂素和开环木脂素等，所有的化合物都是以游离苷元的形式存在。常见木质素有罗汉松之酚、南荛酚、松脂醇[4]等。

1.2黄酮类黄酮类是了哥王的主要化学成分，从植物中分离得到的黄酮类较多，多达35余个，但其中主要为一些简单黄酮类和二氢黄酮类，如3，5，7-三羟基-4-甲氧基二氢黄酮[5]，黄烷双黄酮类及黄酮苷类如槲皮素[6]，异鼠李素-3-0-刺双糖苷[5]。

1.3香豆素类 香豆素类是了哥王中的一大类，用不同的方法分离，提取单体，并对其物理化学等性质进行探究。到现在已经有超过800余种的香豆素衍生物被发现，其中一些已用于生活亦或是医院临床。香豆素又名1，2-苯并吡喃酮，它是一种重要的香料，在许多的领域都有它的踪迹。香豆素类是瑞香科植物中发现得最早的一类化合物，不仅广泛存在而且有显著的生物学活性[7]，具有抗肿瘤、抗氧化、抗艾滋病等作用。已有7个香豆素从了哥王中分离鉴定，其中主要化合物有西瑞香素[8]，伞形花内酯[9]等。

1.4甾体类 甾体类种类有多种，如甾烷，甾醇等。目前从了哥王中已分离出9个甾体类化合物，其中有能与葡萄糖形成苷，与酸形成脂、形成醇等。甾醇类化合物主要有β-胡萝卜苷[7]、豆甾醇、豆甾烷-3-6-二醇、β-谷甾醇油酸酯[10]等。

1.5挥发油类 梁勇等[11]通过对整个植物有效成分挥发油进行提取、分离、分析和鉴定等步骤，最终鉴定出37种化合物。所确定的化学成分占挥发油总量的77.95%，且测定了主要成分的质量分数，其十六烷酸，质量分数为60.44%；9-十八碳烯酸，其质量分数为7.13%；9，12-十八碳二烯酸，其质量分数为5.48%；十五烷酸，其质量分数为1.21%；9-十六碳烯酸，其质量分数为2.42%；十二烷酸，其质量分数为0.67%；癸酸，其质量分数为0.51%。

1.6其他成分了哥王的化学成分是极其丰富且复杂的，除以上提到的常见化学成分外，还有一些酸、酯、醇以及萜类，如倍半萜化合物[11]、2个酰胺化合物等。黄伟欢等[12]人经过一系列的实验研究，从了哥王中分离得到3个芳香类化合物，这三种化合物分别是邻本二甲酸二丁酯、对羟基苯甲酸甲酯和2，4，6-三羟基甲酸甲酯。并且2，4，6-三羟基甲酸甲酯不仅是第一次从了哥王中分离得到这种化学成分，而且也是第一次从瑞香科植物中分离鉴定出这种物质。

了哥王含有多种化学成分，近年来也陆续从了哥王中分离到新的化学成分。了哥王属于瑞香科植物，该类植物中除了黄酮类，香豆素类等还含有萜类，而目前，从了哥王分离的黄酮类，木质素类等成分较多，但具有广泛药理活性的萜类成分较少，因此，可以继续以了哥王为对象，进行萜类化学成分的分离。

2 了哥王的毒性研究

中华民族对有毒中药的认识最早在《淮南子·修务训》中已有相关记载，但并没有因其有毒而放弃使用，古人曰：“用药如用兵”，有毒中药素有“将军”之称，是因用之得法，效捷力宏，“以毒攻毒”，非寻常药物所能比[13]。了哥王化学成分复杂，药理作用广泛，临床已用在抗菌[14]、抗炎[15]、抗病毒[16]等多种疾病的治疗，如治疗呼吸系统的疾病。同时还用于神经痛、慢性肝炎、肝硬化、妇科炎症等一系列疾病的治疗。了哥王作为有毒中药，其毒副作用及毒性物质成分研究得到广泛的关注。但截至目前为止，了哥王的毒性成分还未见报道，毒性物质基础还不明确。

2.1了哥王体内毒性研究

2.1.1了哥王毒性反应 《岭南采药录》[17]记录：“了哥王是毒性很强的中药，不合理用之能杀人，味辛，性平，这种药能使狗中毒，狗食之必死。”了哥王有大毒，其果实、茎、叶和根皮均有毒[18]。了哥王中毒时有呕吐，腹泻等消化道反应[19]。2008年报道[20]口服了哥王中毒致死1例。2018年报道[21]了哥王片致重症多形红斑型药疹伴药物性肝损伤1例。因此，了哥王的毒副作用应引起重视。

2.1.2了哥王毒性部位 冯果等[22]用了哥王不同提取物对正常大鼠肝毒性进行研究，结果表明，了哥王乙醇提取物组、乙酸乙酯提取物组对肝损伤较大，具有明显的肝毒性，石油醚提取物组对肝也有一定的损伤，但比乙醇提取物组和乙酸乙酯提取物组损伤程度小，正丁醇提取物组毒性较小，水部位提取物组无毒性，以上研究表明，了哥王的肝毒性在低极性部位。此外，张金娟等[23]用了哥王提取物及其不同提取部位对小鼠进行急性毒性实验，结果表明了哥王提取物的毒性随脂溶性的增大而增大，可以推断其毒性成分主要为脂溶性成分。

2.1.3了哥王的炮制减毒增效 炮制方法常用于中药的减毒增效，苗族同胞将了哥王药材捆在人的腰部，用汗液浸渍药材，以降低其毒性。张金娟等[24]采用“汗渍法”、“人工汗液炮制法”炮制了哥王，制备了哥王生品及两种炮制品浸膏，采用体内及体外抗菌实验观察三种样品的抗菌活性，并采用二甲苯致小鼠耳肿胀实验观察其抗炎活性，结果发现了哥王生品及两种炮制品均具有抗菌及抗炎活性，且三种样品在抗菌与抗炎作用强弱中无明显差异。冯果等[25]通过了哥王生品与炮制品对小鼠的抗炎与镇痛试验表明，生品与炮制品没有显著性差异，对大鼠进行亚毒性试验时发现，了哥王对大鼠的肝肾有损伤作用，且生品大于炮制品。冯果等[26]采用了哥王的生品与三种不同炮制品对小鼠进行急性毒性比较，结果表明了哥王生品半数致死量为4.05 g/kg，相当于临床70 kg成人日剂量的19倍，了哥王炮制品一(饮片炮制30 d)的半数致死量为6.65 g/kg，相当于临床70 kg成人日用量的32倍，了哥王炮制品二(粗粉炮制14 d)与了哥王炮制品三(粗粉炮制7 d)都不能测出小鼠的半数致死量；研究结果表明，了哥王炮制品的毒性明显低于生品。

2.2了哥王体外细胞毒性研究 体外细胞毒性研究表明，了哥王对多种细胞具有毒性作用。目前，认为了哥王的毒性成分为挥发油及其不饱和脂肪酸，有文献[27]报道，将了哥王密闭贮藏，其散发的气味可以让人晕倒，认为了哥王的挥发油成分是其毒性成分，梁勇等[11]人鉴定了了哥王挥发油的主要成分是脂肪酸。薛君一[28]用了哥王乙醇提取物及其各溶剂萃取部位对Vero细胞和HeLa细胞进行细胞毒研究，结果显示了哥王乙醇提取物及其各溶剂萃取部位具有一定的细胞毒性，且毒性随着了哥王样品极性的降低而升高，毒性部位大小顺序为石油醚萃取部位>乙酸乙酯萃取部位、乙醇提取物>水提物>正丁醇萃取部位、余水部位。并对了哥王中的低极性部位进行研究，发现了哥王的低极性成分主要是脂肪酸甲酯类物质。吴鹏等[29]对了哥王石油醚萃取部位的主要挥发性成分脂肪酸及其甲酯进行研究，其中不饱和脂肪酸油酸对HeIa和hep-2细胞均表现出一定的细胞毒性，认为了哥王的低极性部位对肿瘤细胞有一定的细胞毒性，不饱和脂肪酸为了哥王的细胞毒性成分之一。L.X.Sun[30]等研究结果表明，了哥王石油醚部位、三氯甲烷部位和乙酸乙酯部位对HeLa 和人胃癌 SGC-7901 细胞均有一定的细胞毒性。A.Chamaejasmin对HeLa 和HepG2 细胞的细胞毒活性较强且呈浓度依赖性，对乳腺癌细胞MCF-7、胃癌SGC-7901 和人肝癌细胞Bel-7402 细胞具有中等程度的细胞毒活性。

以上研究表明，了哥王的毒性成分为脂溶性，了哥王的毒性成分可以通过炮制方法“汗渍法”达到减毒增效的目的。此外，了哥王炮制前后在抗菌、抗炎、镇痛方面没有显著性差异，说明，了哥王的毒性成分在抗菌、抗炎、镇痛方面没有起主要治疗作用。

3 总 结

了哥王为有毒中药，其化学成分较复杂，含有120余种化合物，药理作用广泛，临床上用于治疗呼吸系统的疾病，同时还用于神经痛、慢性肝炎、肝硬化、妇科炎症等一系列疾病的治疗。文献研究表明，了哥王的研究主要集中在化学成分的分离及药理作用方面，但是对于其药理作用的机制研究较少，如抗炎药效研究中，其参与抗炎的因子以及抗炎的通路研究有待深入研究。而在毒性研究中，作为有毒中药的了哥王，其毒效方面的文献鲜有报道，很多文献报道了哥王具有细胞毒性，对多种癌细胞具有杀伤作用，但是对于其毒性的化学成分不清晰，毒性物质基础不明确，因此，寻找了哥王的毒性物质基础既是一个重点又是一个难点，应高度重视并作进一步深入研究，在另一方面需加强植物资源的开发保护，实现中药资源持续发展。