高龄急性冠脉综合征伴糖尿病患者应用比伐卢定的疗效及安全性

胡少东 夏经钢 许骥 刘志 李博宇 桑城 郝恒剑

(首都医科大学宣武医院心脏科，北京 100053)

急性冠脉综合征的病理基础是动脉粥样硬化斑块破裂或斑块糜烂，引发不同程度血栓形成和远端栓塞，导致心肌灌注不足。经皮冠脉介入(PCI)可开通狭窄或闭塞动脉增加心肌供血，缓解心绞痛和心肌梗死发作。PCI术前，术后需要常规抗血小板治疗及抗凝治疗。大型随机临床研究证实比伐卢定可显著减少PCI时出血事件〔1,2〕。比伐卢定是一种多肽性质的直接凝血酶抑制剂，是一种作用短暂并且可逆的血栓抑制剂，可以识别凝血酶的纤维蛋白酶原结合位点，抑制凝血酶的活化位点〔3〕。与肝素比较，比伐卢定优点更多，较少依赖于肾功能，过敏反应发生率较低，不被血小板释放成分所灭活。介入治疗时对于高出血风险患者预防出血尤为重要，而高龄冠心病伴糖尿病患者属于高出血风险人群，本研究主要探讨高龄急性冠脉综合征伴糖尿病患者使用比伐卢定的安全性和有效性。

1 资料与方法

1.1研究对象 选择2015年4月至2017 年5月在首都医科大学宣武医院住院，择期行冠脉造影检查的急性冠脉综合征合并糖尿病老年患者141例。随机分为比伐卢定组70例，普通肝素组71例。所有患者签署知情同意书。排除标准：急性心肌梗死行直接介入治疗；自发性出血或大出血4 w；长期华法林治疗；血小板计数低于70×109/L；严重肝肾功能异常；肿瘤患者；严重高血压，血压>180/110 mmHg且尚未有效控制者。两组年龄、性别、身高、体重、高血压史、高脂血症史、吸烟史、术前收缩压、肌酐、疾病种类、他汀类、阿司匹林及氯吡格雷使用率等对比差异无统计学意义。介入资料包括介入途径、靶血管、多支血管干预、支架直径、总支架长度比较差异无统计学意义。见表1，2。

表1 两组基本临床资料比较

表2 两组造影和手术资料比较〔n(%)〕

1.2研究方法 比伐卢定组于介入治疗前给予静脉负荷量0.75 mg/kg，之后1.75 mg/(kg·h)持续静脉滴注；术后静脉滴注时间不超过4 h。肝素组术前应用肝素总量70～100 IU/kg，外周静脉缓慢推注。所有患者介入治疗前口服氯吡格雷总剂量达300 mg以上；阿司匹林300 mg以上，术后阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d。是否使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂由术者依据造影及手术过程中血栓负荷及血流情况决定。

冠脉造影及介入治疗:所有患者于术前行右桡动脉Allen试验，Allen试验阳性为桡动脉穿刺的适应证，如患者Allen试验阴性，改行左桡动脉Allen试验，如为阳性则穿刺，如为阴性改右股动脉途径穿刺。选择右侧桡动脉作为穿刺插管部位，常规消毒铺巾，以1% 利多卡因1～2 ml 局部麻醉，采用Cordis 桡动脉穿刺针以45°角进针，见血液自针尾喷出时，沿穿刺针送入软头导丝至血管内，送入导丝过程无阻力考虑为血管真腔，置入6F 动脉鞘，5F桡动脉多功能造影导管行冠状动脉造影。依据血管病变支数分为单支病变组、双支病变组、多支病变组。根据患者造影结果对狭窄严重患者行介入治疗，术后低分子肝素皮下注射2 d。

1.3观察项目 包括30 d内出血、穿刺部位并发症及不良心血管事件。(1)TIMI出血分级标准:①主要出血定义为颅内出血或临床可见出血，血红蛋白下降5 g/dl；②少量出血定义为临床可见出血，血红蛋白下降3～5 g/dl；③不明显出血为临床可见出血，血红蛋白下降低于3 g/dl。(2)穿刺部位并发症为血肿直径大于10 cm、假性动脉瘤和动静脉瘘。(3)30 d内不良心血管事件包括30 d内发生心源性猝死、心肌梗死、靶血管重建或确定的或可能支架血栓形成。

1.4统计学方法 采用SPSS17.0软件，计量资料组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验。

2 结 果

比伐卢定组术后球结膜出血1例，痰中带血1例，均为不明显出血，出血量少，未予特殊处理，自行好转；肝素组术后出血7例(9.8%)，均为不明显出血，其中1例为股动脉出血，经重新加压包扎好转；3例为鼻黏膜出血，经棉球压迫好转；2例为皮肤黏膜出血，1例为牙龈出血，未予特殊处理好转。两组未见大出血及少量出血。比伐卢定组出血发生率(2.86%)显著低于肝素组(9.86%，P<0.05)。

30 d主要不良心血管事件两组均表现为围术期心肌梗死，比伐卢定组有2例，肝素组3例，两组对比差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

抗凝及抗血小板治疗是冠心病治疗的重要手段，但由此导致的出血和血栓事件一直倍受关注。肝素作为经典抗凝剂抗凝效果可靠，但随着介入治疗双联时代抗血小板加抗凝治疗，抗栓作用加强，但增加了出血可能，有时可发生致命性出血，严重影响患者健康和预后,因而临床迫切需要新的抗凝效果好且出血风险低的药物。

比伐卢定是直接凝血酶抑制剂，特点是与凝血酶结合紧密，抗凝作用可逆，半衰期时间短,因而对于高危出血患者更有利。已有较多研究如REPLACE-2、ACUITY及ISAR-REACT-3及ISAR-REACT-4等显示比伐卢定可降低介入路径及其他部位出血并发症，有效预防缺血事件〔4，5〕。

冠心病合并糖尿病患者的血管病变发生率较无糖尿病患者多且更复杂,属于抗凝治疗中的有较高出血风险的人群，而高龄也是抗凝后出血的重要危险因素之一。本研究显示，使用比伐卢定的患者术后出血发生率低，且未增加30 d内主要心血管不良事件，说明比伐卢定在高龄冠心病合并糖尿病人群中抗凝效果与肝素相近，且安全性较高。

有临床试验评价了ST段抬高型急性心肌梗死患者使用比伐卢定的抗凝作用，证实和肝素比较，比伐卢定显著降低大出血发生，但比伐卢定可能增加支架内血栓〔6～8〕。我国韩雅玲教授主持的BRIGHT研究结果显示，30 d严重不良心脑血管事件发生率比伐卢定组、肝素组、肝素联合替罗非班组分别为5.0%、5.8%、4.9%，三组间无显著差异(P=0.74)；比伐卢定组患者发生出血并发症明显减少，3组术后30 d支架内血栓发生率无显著差异〔9〕。该研究为比伐卢定的合理使用提供了重要依据，也提示延长抗凝时间能够达到更佳效果。

本文纳入的高龄冠心病合并糖尿病患者例数较少，需要增加研究样本量进一步说明使用比伐卢定的临床疗效。另外，本研究未纳入新型P2Y12受体抑制剂，无法评价桡动脉时代使用新型P2Y12受体抑制剂患者应用比伐卢定的安全性和有效性。有些病例报告显示，高出血危险患者使用比伐卢定是安全的〔10〕，未来需要更多的工作分析新型P2Y12受体抑制剂合用比伐卢定的疗效及安全性。