血清补体C1q肿瘤坏死因子相关蛋白-3在阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征加重2型糖尿病患者下肢血管病变中的作用

范榕 白亚丽 赵雅宁 戈艳蕾

(华北理工大学 1护理与康复学院，河北 唐山 063000；2附属医院呼吸科)

下肢血管病变是2型糖尿病(T2DM)患者常见并发症，主要病理改变为动脉粥样硬化〔1〕。研究证实，T2DM和阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)常合并存在，OSAHS是糖尿病的独立危险因素，有15%～30%的糖尿病患者患有不同程度的OSAHS〔2,3〕。合并OSAHS后T2DM患者下肢血管病变发生风险是否增加，其发病机制尚不清楚。补体C1q肿瘤坏死因子相关蛋白(CTRP)3是新近发现的一种脂肪因子，具有减轻炎症反应，增强胰岛素敏感性等作用〔4〕，参与T2DM的病理生理过程〔5〕。但血清CTRP3在T2DM合并OSAHS患者中会产生怎样的影响及是否参与下肢血管病变尚未见报道。本研究旨在探讨血清CTRP3水平在OSAHS加重T2DM患者下肢血管病变中的作用。

1 对象与方法

1.1研究对象 纳入标准：①符合1999年世界卫生组织制定的T2DM诊断标准；②符合中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组制定的OSAHS诊断标准；③患者签署知情同意书。排除标准：①合并甲状腺功能异常或患其他内分泌疾病；②合并其他可引起周围血管疾病或肢体坏疽的因素；③急性感染、肿瘤及肿瘤术后；严重心、肝、肾功能不全者；④正在服用镇静催眠类等影响睡眠或可导致肌肉松弛的药物；⑤妊娠期患者。选取华北理工大学附属医院内分泌科2015年3月至2016年10月收治的T2DM患者为研究对象，经多导睡眠仪监测，其中T2DM合并OSAHS患者171例(病例组)，单纯T2DM患者231例(对照组)。两组一般资料比较无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2多导睡眠监测(PSG) 入组的T2DM患者入院后均采用澳大利亚Compumedics公司生产的YH1000 PSG仪行整夜连续7 h以上的PSG。监测当日患者禁饮酒、浓茶、咖啡，禁服用镇静催眠类药物，2 w内无上呼吸道感染。主要采集呼吸暂停低通气指数(AHI)及最低血氧饱和度(LSaO2)。依据AHI和(或)LSaO2将病例组分为合并轻度OSAHS的T2DM患者(A亚组)和合并中重度OSAHS的T2DM患者(B亚组)〔6〕：轻度OSAHS：AHI≥5次/h且AHI<15次/h和(或)LSaO2≥85%且<90%；中重度OSAHS：AHI≥15次/h和(或) LSaO2<85%。如果AHI与LSaO2不平行则按AHI为标准。

1.3血液生化指标检测 入院后次日清晨空腹(入院当日晚8点起禁饮食)抽取静脉血，采用葡萄糖氧化酶法测定血浆葡萄糖水平，乳胶增强免疫抑制法测定HbA1c。

1.4血清CTRP3水平检测 入院后清晨抽取空腹静脉血2 ml，3 000 r/min离心20 min后留取血清，冻存于-80℃无菌冰箱，待标本收齐后解冻集中采用酶联免疫吸附实验(ELISA)检测，CTRP3试剂盒由天津灏洋生物制品科技有限责任公司提供。本研究依据两组血清CTRP3的检验结果按照P50分层，血清CTRP3水平低于P50者为异常。

1.5下肢血管病变检测 入院当日或次日采用德国西门子AcusonSequoia C512型彩色多普勒超声诊断仪，7.5～11.0 MHz线阵探头，检测动脉包括双侧股浅动脉、胫后动脉及足背动脉。按常规方法进行盲法测定。测量血管内径、内壁厚度、斑块大小和数目、收缩期最大峰值流速等参数，观察血管狭窄和闭塞情况，以诊断下肢血管病变。

1.6统计分析 采用SPSS17.0软件进行独立样本t检验、χ2检验、Pearson相关分析。

2 结 果

2.1两组下肢血管病变检出率、血清CTRP3水平比较 病例组下肢血管病变检出率显著高于对照组(P<0.001)，血清CTRP3水平显著低于对照组(P<0.001)。见表2。

2.2病例组内不同OSAHS严重程度亚组下肢血管病变检出率、血清CTRP3水平比较 B亚组下肢血管病变检出率显著高于A亚组(P<0.001)，CTRP3水平显著低于A亚组(P<0.001)。见表3。

表2 两组下肢血管病变检出率、血清CTRP3水平比较

表3 病例组内两亚组下肢血管病变检出率、血清CTRP3水平比较

2.3病例组AHI、LSaO2与下肢血管病变程度、血清CTRP3水平的相关性分析 病例组下肢血管病变评分与AHI呈正相关(r=0.714，P<0.05)，与LSaO2呈负相关(r=-0.598，P<0.05)；血清CTRP3水平与AHI呈负相关(r=-0.777，P<0.05)，与LSaO2呈正相关(r=0.653，P<0.05)。

2.4病例组内不同CTRP3水平患者下肢血管病变发生率比较 病例组内CTRP3水平降低患者(n=85)下肢血管病变检出率(85.9%)显著高于CTRP3正常(n=86)患者(43.6%，P<0.05)。

3 讨 论

OSAHS特征性的反复低氧-复氧可致交感神经兴奋、代谢功能紊乱、炎症反应增加等。研究证实OSAHS导致的间歇性低氧血症和高碳酸血症，可发生或加重T2DM〔7〕。OSAHS不仅是呼吸系统疾病，更是全身多系统性疾病。国内外学者研究指出，OSAHS是动脉粥样硬化过程中的一个易患因素，并促使斑块形成，加重动脉粥样硬化病变程度，可增加脑动脉粥样硬化进程，是颈动脉病变的促发因素〔8，9〕。本研究结果显示OSAHS可加重T2DM患者下肢血管病变的发生，且OSAHS对下肢血管病变的影响与AHI分级、低氧程度有关。从而考虑合并OSAHS的T2DM患者易出现更严重的缺氧情况，间歇低氧可导致机体氧化应激反应增强，细胞黏附因子表达增强，促进动脉粥样硬化的发展〔10〕，另外，OSAHS中对低氧敏感的分子可能改变动脉粥样硬化的临床演变〔11〕。目前OSAHS加重T2DM患者下肢血管病变的发生机制需进一步研究。本研究显示血清CTRP3可能参与了OSAHS合并T2DM的病理生理过程，与相关研究〔12〕结果一致。CTRP3主要表达于人体脂肪组织、肝脏和单核细胞中，其结构显示与脂联素有同源性。OSAHS患者长期间歇性低氧产生大量活性氧，其通过激活核转录因子(NF)-κB途径诱导炎症因子表达增高，炎症反应增强。研究显示CTRP3可通过激活蛋白激酶(Akt)等信号通路起到调节糖脂代谢、抑制炎症、增强胰岛素敏感性等作用〔13〕。本研究显示当OSAHS病情越严重，血清CTRP3水平越低，患者下肢血管病变越严重。梁伟等〔14〕研究显示血清CTRP3水平与机体动脉病变的严重程度呈负相关，与本研究结果一致。研究指出CTRP3可减少心肌缺血/再灌注损伤，而OSAHS的特征性的低氧方式类似于缺血/再灌注损伤〔15〕。且有其他研究指出，血清CTRP3具有明显的抗炎作用，而炎症是血管病变的主要发病机制〔16〕。因此，血清CTRP3在T2DM合并OSAHS患者下肢血管病变的变化可能与OSAHS的间歇性低氧血症造成的炎症反应增强有关。随着CTRP3的降低，炎性反应增强，导致大量单核巨噬细胞向血管内膜浸润，促进动脉硬化及血栓形成，增大了T2DM合并OSAHS患者下肢血管病变发生的风险。