γ谷氨酰胺转移酶与Framingham危险评分的相关性分析

林刁珠，孙 侃，黎 锋，冯琬婷，张小云，黄楚霖，任 萌，严 励

（中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科，广东广州510120）

γ谷氨酰胺转移酶（Gamma-glutamyltransferase，γ-GT，GGT）既往被视为肝胆道疾病及酗酒相关疾病的指标，但近年来越来越多的研究显示其与动脉粥样硬化相关，与冠心病、心力衰竭、卒中及其预后相关［1-2］。我们前期研究发现其与尿蛋白的排泄也有一定相关性［3］。心血管疾病是我国人群死亡的首要原因，尤其35～54岁人群死亡率增长最迅猛，因此早期预测心血管疾病患病风险非常重要［4］。Framingham危险评分（Framingham risk score，FRS）是全球使用最广泛的心血管疾病危险初筛工具，是Framingham心脏研究基于数据开发的第一个预测十年心血管疾病风险的运算法则，不同性别运算法则不一致，参数包括年龄、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、收缩压、高血压是否用药及现阶段是否吸烟［5-6］。GGT与冠心病、心力衰竭或其并发症、预后的关系近年来备受关注，但我国研究人群多是已发生心血管疾病的患者或除年龄外还有其他心血管疾病高危因素的人群，本研究旨在探讨GGT与FRS的相关关系，以便能更早期发现心血管疾病的中高危患者。

1 材料与方法

1.1 研究对象

2011年6～11月中山大学孙逸仙纪念医院开展了一项针对广州社区居民的横断面流行病学研究。该研究为全国多中心前瞻性研究REACTION研究的一部分［7］。总共10 104名居民登记，有9 916名受试者签署了知情同意书和完成该研究，入组率为98.1%。剔除缺失GGT数据58名，排除既往有心肌梗塞病史24名、脑卒中病史52名、冠心病病史238名，最终有9 544名受试者进入统计分析。研究对象全部签署了知情同意书。本研究经中山大学孙逸仙纪念医院伦理委员会的批准。

1.2 研究方法

受试者完成统一的问卷，问卷内容包括社会学人口资料、既往病史及生活方式。吸烟和饮酒史中现阶段吸烟及饮酒指近半年经常吸烟或饮酒。所有的受试者均由经过统一培训的工作人员进行体格检查。血压是在受试者休息5 min后使用欧姆龙全自动电子血压计测量，3次测量的平均值纳入统计分析。所有受试者均空腹静脉采血检测空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、GGT、谷丙转氨酶（alanine transaminase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate transaminase，AST）（全自动生化仪Beckman CX-7 Biochemical Autoanalyser，Brea，CA，USA）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）（Bio-Rad，Hercules，CA）。

FRS评分法则参照NCEP-ATPⅢ指南［6］，根据不同性别的运算法则计算出各个参数的相应得分，最后求和得出总分，再查表得出相应的十年心脏病危险评分。

1.3 统计学分析

统计学分析使用SAS 9.2进行分析。对呈正态分布的定量资料以均数±标准差表示，多组间差异采用单因素方差分析，组间采用Bonferroni分析。对呈偏态的定量资料以中位数及四分位数表示，先通过对数转化为正态分布后再进行统计分析。定性资料以频数及百分率表示，多组组间差异采用χ2检验。相关关系采用多变量Logistic回归分析。均采用双侧检验，P值＜0.05视为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 受试者的基本临床资料

血清GGT水平根据四分位数分为4组：Q1＜15 U/L（n=2 407例）、Q2 15～19.9 U/L（n=2 302例）、Q3 20～28.9 U/L（n=2 442例）、Q4 ≥29 U/L（n=2 393例）。9544名受试者以GGT四分位数分组的临床资料见表1。结果显示与GGT最低四分位数组相比，随着GGT水平的升高，吸烟、饮酒者增多，体质量指数（body mass index，BMI）、腰围、血压、血糖、血脂（HDL-C除外）水平增高（P均＜0.001）。

2.2 不同GGT水平心血管疾病中高危风险的比例

FRS评分法则参照NCEP-ATPⅢ指南［6］，根据不同性别的运算法则计算出各个参数的相应得分，参数包括年龄、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、收缩压、高血压是否用药及现阶段是否吸烟最后求和得出总分，再查表得出相应的10年心脏病危险评分，将FRS≥10%定义为10年心血管疾病中高危风险，按GGT四分位数分组，4组FRS≥10%的比例分别为5.23%、11.12%、19.16%、25.95%，可见随着GGT水平的升高，心血管疾病的10年患病风险明显升高（P＜0.001，图1）。

表1 不同四分位数GGT组受试者的基本临床资料比较Table 1 Characteristics of study population according to quartiles of GGT level

2.3 GGT与FRS相关关系

将GGT四分位数作为分类变量，与10年心血管疾病中高危风险流行情况进行Logistic多重回归模型分析，结果如表2所示，与GGT最低四分位数组相比，随着GGT水平的升高，10年心血管疾病中高危风险比例明显增高（P＜0.001）。校正了年龄和性别、BMI、吸烟史、饮酒史、HbA1c、LDL-C、收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）等多种混杂因素后这种相关关系依然存在，最高四分位数组中高危风险比例是最低四分位数组的1.72倍（P＜0.001）。

3 讨论

3.1 GGT与心血管疾病关系

图1 不同GGT水平十年心血管疾病中高危风险的比例Fig.1 The incidence of intermediate and high risk of developing CHD at 10 years in different quartile GGT groups

表2 四分位数GGT与心血管疾病中高危风险的回归模型结果Table 2 Odds Ratio for coronary heart disease（FSR≥10%）according to quartiles of GGT level

GGT既往被发现主要分布于上皮细胞、肝毛细胆管、中枢神经系统的毛细血管内皮细胞，近年来研究发现动脉粥样硬化斑块中也存在GGT，而且斑块内的GGT活性与全身GGT水平密切相关［1-2］。GGT与心肌梗死、心力衰竭、心源性死亡相关，而且是独立于肝脏疾病、酒精及传统的心血管危险因素［1-2，8-12］。Framingham 心血管病队列研究对3 451名受试者平均随访19年，结果显示GGT水平与心血管疾病及死亡都有相关性，而且校正了目前已知的危险因素其相关性仍然存在［13］。芬兰对28 838名25～74岁的受试者平均随访11.9年，结果也发现GGT独立于其他危险因素与冠心病的发生相关［14］。韩国的前瞻性研究也发现GGT与冠心病的发生相关［15］。土耳其对2 058名受试者的横断面研究发现非酒精性脂肪肝患者的GGT水平与FRS呈正相关［16］。而我国人群缺乏类似的大样本前瞻性研究，既往的横断面研究主要关注的是有心血管疾病或其高危人群等特殊人群。本研究通过对大样本人群的分析也发现血清GGT水平与FRS相关，即使GGT水平仍在正常范围，GGT水平的升高已经对心血管疾病风险有一定的预测价值。本研究关注的是社区居民，且同时关注的是十年心血管疾病中高危风险，具有普遍适用性及早期推广性。

近年来研究还发现GGT与心血管疾病的危险因素相关。Framingham心血管病队列研究结果也发现GGT与代谢综合征相关［13］。日本对3 681名中年男性随访7年及法国对3 345名受试者随访3年，结果均发现调整了多种混杂因素后高水平GGT仍然是MS的危险因素［17］。本研究结果也显示随着GGT水平增高，吸烟者增多，肥胖尤其是中心性肥胖、高血压、糖代谢异常、血脂异常多种心血管疾病高危因素水平增高。但是校正了常见的高危因素后GGT与FRS仍存在相关，提示该相关关系不仅仅是基于这些传统已知的高危因素。

3.2 可能机制

谷胱甘肽是机体内主要的抗氧化剂，血清GGT在谷胱甘肽分解代谢中发挥重要作用，可以介导氧化反应，通过谷胱甘肽/GGT依赖的铁还原反应对低密度脂蛋白进行氧化，血清GGT水平升高可能增强GGT结合脂蛋白进入动脉粥样化斑块，导致斑块的不稳定，进而引发心血管事件发生［1，11，18-19］。有研究发现 GGT 正常高值已是氧化应激早期的敏感指标［20-21］，也已有发现肝脂肪变性和颈动脉内中膜厚度（intima-media thickness，IMT）的增厚［16］。GGT还与炎症反应相关。有研究显示GGT与C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）相关［22］。Valjevac等［23］探讨了 GGT 与CRP对预测急性冠脉综合征患者心肌梗死的功效，结果显示CRP≥13.4 mg/L敏感性68.1%、特异性62.5%，GGT≥61.5 U/L敏感性66.0%、特异性62.0%，而联用CRP和GGT更佳，敏感性71.4%、特异性69.6%，提示GGT也能作为一个预测急性冠脉综合征病情的辅助指标。GGT还被发现在白三烯合成过程中发挥重要作用［24］。而炎症反应是发生动脉粥样硬化的重要机制［25］。

但到目前为止，GGT与心脏疾病之间确切关系及其病理生理机制仍未明了，主要是由于很多因素可以影响GGT水平的升高，而目前已知的能影响GGT水平的药物如胰岛素增敏剂或抗氧化剂也会影响其他的肝酶和脂质因素。而其他明确能够降低GGT的药物如门冬氨酸鸟氨酸颗粒、双环醇片，目前仅用于肝病［26］，缺乏用药前后心脏疾病变化的观察，需待后续前瞻性研究进一步探讨三者的关系及机制。有研究给予载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）敲除小鼠高脂喂养后发现动脉粥样硬化斑块上的GGT表达增多，给予阿托伐他汀后发现动脉粥样硬化斑块上的GGT的表达下降，可能与阿托伐他汀降低LDL水平从而减少GGT进入动脉粥样硬化斑块、降低炎症因子水平、改善氧化应激、降低血管细胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）和细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule，ICAM-1）有关［27］。近年来已有研究发现GGT1位点是特异调控GGT活性的主要编码基因，另外，新一代的DNA测序也可能发现影响GGT活性的重要基因变异，为进一步探讨两者关系提供了新的方向［28］。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究仅为横断面研究，未进行前瞻性研究。其次，本研究未探讨GGT提示心血管疾病中高危风险的切点值，但本研究已将GGT分为四分位数，最高四分位数的切点值虽仍在正常范围但风险最高。再次，本研究未能将所有氧化应激的混杂因素去除。GGT作为一项常规生化检测项目，具有价格低廉、普遍开展的特点，适用于社区居民的筛查，GGT水平与十年心血管疾病危险评分FRS存在相关关系，建议常规体检早期重视GGT，有利于早期评估及干预心血管疾病中高危人群。