肾主骨生髓与膝骨关节炎筋骨失养的关系

李慧 何晓娟 贾良良 许丽梅 叶蕻芝 李西海

【摘 要】 膝骨关节炎病在筋骨，病位在肝肾，病理基础为筋骨失养，软骨退变是其基本病理改变。肾为先天之本，主骨生髓，髓藏于骨内，肾气足以充养髓海，则骨功能得到充分发挥。筋附骨，骨连筋，伤筋则束骨无力，伤骨必伴有不同程度的筋病，提示膝骨关节炎筋骨失养发病是相互协调的过程。为此以肾主骨生髓为切入点，以膝骨关节炎筋骨失养为研究对象，介绍肾主骨生髓与膝骨关节炎筋骨失养之间的内在联系。

【关键词】 骨关节炎，膝;肾主骨生髓;筋骨失养;软骨退变;骨髓间充质干细胞

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是在力学因素和生物学因素两者的共同作用下，以软骨细胞变性与凋亡、细胞外基质降解与合成失衡、软骨下骨变性及丢失为特点的一种慢性、进展性关节疾病[1-2]。核心病机为本痿标痹，以肝肾亏虚、筋骨失养为发病之本，以腠理空虚、风寒湿致痹为标;病理表现以关节软骨退变为核心、继发性骨质增生及骨赘形成为特征，是中老年人的常见病、多发病，严重影响患者的身体健康和生活质量[3]。《黄帝内经》“肾主骨生髓”理论，髓能养骨，骨连筋，肾虚引发骨病变，而骨病常继发于筋病变。骨髓间充质干细胞（BMSCs）具有高度自我增殖和骨向分化的潜能，通过分化为软骨细胞以及调控软骨细胞的代谢可以改善KOA的发生，提示BMSCs功能的改变与KOA筋骨失养联系密切。

1 筋骨失养是KOA的病理基础

KOA属中医学“痹证”范畴，《儒门事亲》曰：“皮痹不已，而成肉痹。肉痹不已，而成脉痹。脉痹不已，而成筋痹。筋痹不已，而成骨痹。”[4]KOA是从“筋痹”到“骨痹”的过程，提示痹证是从表向里、由浅及深传至骨[5]。膝为筋之府，《素问·脉要精微论篇》曰：“屈伸不能，行则楼附，筋将惫矣。”“不能久立，行则振掉，骨将惫矣。”经筋结聚环周于膝，骨的营养代谢由通过行于经筋的经脉供应，可见筋与膝关节的生理、病理密切相关[6]。在十二经筋中足三阳和足三阴经筋起始于四肢末端，以弹性网络的形式向上延伸，包绕膝关节，并且在此关节处转折后继续延伸，因此经筋病变与KOA的发病密切。筋连接于肉，附着于骨，膝关节在活动时，力通过筋作用于骨，进一步又作用于关节，这不仅能够加强膝关节的稳定性，还能保护膝关节的正常运动，提示KOA是膝关节周围筋功能失衡，由经筋传导紊乱导致的结果[7]。《诸病源候论》曰：“肝主筋而藏血，肾主骨而生髓，虚劳损血耗髓，故伤筋骨。”提示肝肾亏虚会累及膝部筋骨，久行久站易损伤筋骨，表现为膝部的筋骨痿痹、肢节挛缩等病理变化以及相应的临床症状[8-9]。故肾气足，肝血旺盛，能强筋健骨;肾气不足，肝血亏损，则骨髓充养不足，筋脉濡养缺少，骨骼发生退行性改变，集中表现为筋骨失养。

1.1 软骨退变是KOA的病理特征 软骨退变是KOA特征性的病理改变，关节软骨是由软骨细胞和软骨基质构成，一方面软骨细胞在生命过程中不断合成-降解软骨基质，通过分泌蛋白聚糖和多种基质降解酶调节软骨代谢反应。另一方面软骨基质通过为软骨细胞提供营养物质及传递信号维持正常生长代谢，两者之间保持相对的动态平衡[10]。软骨基质主要成分是胶原和蛋白多糖，Ⅱ型胶原组成软骨内纤维网架结构;蛋白多糖能够吸引大量水分子形成凝胶，维持关节软骨的膨胀能力和良好弹性。当炎症发生时，软骨基质结构被破坏，导致胶原变性及裂解，蛋白多糖含量下降，软骨细胞代谢功能发生异常，引起基质成分的合成减少，从而加速软骨退變，最终发展为KOA[11]。基质金属蛋白酶（MMPs）在软骨退变中扮演着重要角色，通过降解关节软骨组织中含量丰富的Ⅱ型胶原使软骨基质降解，引起软骨退变[12]。软骨退变常伴随着一些相关基因（如甲状旁腺素相关肽类物质、X型胶原、碱性磷酸、骨钙素等）表达发生变化，同时发生软骨细胞凋亡和基质钙化。炎症细胞因子（如白细胞介素-β、肿瘤坏死因子-α、转化生长因子-β等）可以上调T淋巴细胞发生免疫反应，阻碍骨吸收，加重软骨退化，提示KOA表现为全身性疾病的特征，涉及到血管病理学[13]。

1.2 软骨退变是筋骨失养的病理表现 软骨退变是筋骨失养的必经阶段，主要由软骨基质稳态失衡引起。当软骨受到磨损或软骨细胞发生异常代谢时，软骨细胞释放多种MMP-13，降解蛋白聚糖，破坏胶原蛋白，导致软骨出现化学、物理性质的改变[14]。关节软骨属中医学“筋”范畴，《说文解字》曰：“筋，肉之力也。”“骨，肉之覆也。”筋与骨相连，组成人体的支架结构，两者相互作用，共同承担负重和维持关节运动。力学研究发现，软骨、韧带、周围肌群及软组织等组成筋骨动静力平衡，关节软骨能够减轻关节面的摩擦力，降低负荷承受力，维持膝关节内部的力学平衡[15]。骨痹是筋痹发展过程的延伸，是KOA最终的表现形式[3]。

1.3 肝肾亏虚是筋骨失养的核心病机 “肝主筋”“肾主骨”“肝者……其充在筋，肾者……其充在骨”，筋骨的强弱与肝肾的盛衰密切相关，提示“劲强”“隆盛”“解堕”过程是筋骨失养必经规律。“女子七岁肾气盛”“四七筋骨坚，发长极，身体盛壮”“五七阳明脉衰，面始焦，发始堕”，提示筋骨功能是随年龄增加而衰退的过程。《素问·刺要论篇》曰：“筋伤则内动肝。”“骨伤则内动肾。”论述了筋骨与肝肾的病理联系。若骨病日久，气血亏虚，皆可致肝肾不足，造成筋骨病变。人到中年以后，肝肾功能渐衰，肾虚不能主骨，骨髓失去充养，则软骨产生炎症或异常退变;肝虚无以养筋，筋不能维持骨节之张弛，则产生筋纵弛缓或筋挛拘急;肝肾不足，气弱血虚，血不荣筋，使其无力保护骨骼、充养骨髓以及约束主骨，一旦膝关节活动过度频繁，磨损加重，造成软骨过早或过快出现退变，最终导致筋骨失养。“腰者肾之府，转摇不能，肾将惫矣。膝者筋之府，屈伸不能，行则偻附，筋将急矣”，说明从病发症状可逆向推导出筋骨失养与肝肾亏虚之间相互依存、相互联系。西医学认为，肝脏、肾脏可通过调控蛋白质代谢、钙磷代谢、骨髓造血等方面来调控筋骨的生长发育。肝脏、肾脏也可通过合成或分泌的某些激素（如甲状旁腺分泌的甲状旁腺激素、雌激素等）直接干预骨的生长发育[16]。若肝肾亏虚，骨失去滋养，日久伤筋，致使筋骨、关节易发生病变，终将形成KOA筋骨失养的病理表现。

2 肾主骨生髓的病理生理基础

“肾藏精，精生髓，髓养骨”“肾之合骨也”，故肾“在体为骨，主骨生髓”。肾精充足则激发骨髓保持活力，使骨骼强劲有力;肾精亏虚则骨髓活力减弱，使骨骼脆弱无力[17]。《黄帝内经》指出人类生命过程要经历生、长、壮、老、已5个不同阶段，骨骼是人体身形的重要组成部分，也必然与这5个阶段相伴，通过对人体身形及技能变化与肾精功能的盛衰比较，将这一过程总结为在人生“七岁”“八岁”前后，藏于体内的肾精趋于盛实，其表征为“齿更发长”;在“四七”“四八”时，肾精在人生历程中处于巅峰时期，因此表现为“筋骨坚”“筋骨劲强”;在“八八”之时，肾主藏之精日渐衰弱、亏虚，出现“齿发去”的现象。提示骨骼的生成发育，强劲与脆弱均会与肾的生理病理功能密切联系，因此生成骨骼的肾精盛衰以及人类生命历程中的不同状态可通过分析骨骼结构与功能的变化作为依据[18]。

2.1 肾主骨生髓的生物学基础 西医学多从肾脏的细胞以及分子水平阐述其与中医“肾主骨生髓”的联系，认为肾脏既是一个解剖学器官，同时也是一个复杂的内分泌器官，这与中医“肾主骨生髓”理论不谋而合[19]。从胚胎学发现肾与骨发生于中胚层，在发生学上属同源器官，两者之间有必然的共性和相关性[20]。“肾主骨”联系的物质基础是全身激素、局部因子以及细胞因子等参与。一方面肾脏分泌大量的活性1α，25-羟基维生素D，调节钙磷代谢平衡，促进骨骼发育，刺激成骨细胞产生骨钙素和骨桥蛋白，加强其功能活性[21-22]。软骨退变是KOA发生过程中的中心环节，1α，25-羟基维生素D通过下调MMP-13和前列腺素的合成，以减轻两者对关节软骨的损伤，防止软骨内骨化[23]。

促红细胞生成素是由肾脏的成纤维细胞分泌，可以活化JAK/STAT信号通路，从而刺激骨形态发生蛋白-2（BMP-2）的产生，促进骨形成和骨吸收，同时调节BMSCs诱导软骨细胞表型[24-25]。BMP-7是由肾脏和骨骼分泌，能够刺激多数软骨细胞外基层蛋白合成的增加，阻碍众多分解代谢介质的退化。研究发现，软骨中BMP-7的数量和质量在正常、退化和骨关节炎3种情况下发生变化，提示软骨退化影响BMP-7的活性状态，BMP-7是维持软骨动态平衡、基层完整性以及刺激蛋白多糖生成的一种重要介质，在KOA治疗中发挥重要的调控作用[26]。

2.2 BMSCs与肾主骨生髓的关系 BMSCs源自于骨髓，在特定的条件下向软骨转化，属中医学“精”“髓”范畴。研究发现，BMSCs在细胞中的增殖、分化与“肾精”促进生命个体的生长、发育历程有相似之处，提示肾精的功能与BMSCs的特性在某种程度上相一致。骨髓位于骨骼之中，濡润骨骼，使其强健有力;反之骨骼发育迟缓，代谢异常，易造成关节病变[27]。有学者发现，将KOA患者的原代软骨细胞与BMSCs共培养，可诱导BMSCs向软骨细胞分化，抑制其可能产生的肥大，同时增强退变软骨细胞的恢复能力，这有利于成熟软骨细胞形成的微环境、促进细胞增殖和合成基质，可以防治体外软骨细胞去分化[28]。研究发现，正常人比骨关节炎患者的BMSCs表达更少的转化生长因子-β，同时利用蛋白质组学技术分析，发现骨质疏松患者比骨关节炎患者的BMSCs对趋化因子的反应比较弱，说明骨关节炎患者在退变软骨中拥有更多的趋化信号，为此增加BMSCs的增殖、分化，延缓软骨退變，这正是KOA修复过程中所必须的[29-30]。随着西医学对“肾藏精”理论科学内涵的不断丰富、充实，成功地将干细胞理念引入到“肾藏精”理论中，提示BMSCs与先天之精的属性相关。软骨细胞在大多数情况下处于休眠状态，只有受到损伤或刺激时才会被唤醒，与BMSCs在病理刺激或诱导时产生不同程度分化的性能相近，因此这更加接近及符合先天之精的属性。

3 肾主骨生髓与筋骨失养的内在联系

正常状态下“筋”与“骨”处于动态平衡，当被某种刺激因素或诱导因素刺激时会打破这种平衡，发生“筋骨失衡”。筋驰、筋挛影响骨骼的运动功能，而骨伤、骨萎可使筋失去依靠导致筋驰、筋萎甚至筋废，提示筋骨失养发病是筋与骨相互不协调所致。“骨为干……筋为刚”“诸筋者皆属于节”“束骨而利关节”，由此可见，筋不仅能束骨使其强健，而且依靠骨的承载和支撑辅助完成机体的各项运动，骨依靠筋的收缩和舒展实现位移。KOA的病理基础为软骨代谢失衡。若筋骨得养，通过抑制关节周围组织环境的病理变化，从而改善KOA筋骨失养的病理状态[31]。

《素问·痿论篇》曰：“肾主身之骨髓……肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿。”肾主先天、主骨生髓，肾虚骨枯、筋骨失养，发为骨痹，提示肾虚髓减是骨痹发生的关键因素。实验研究显示，用补肾活血汤含药血清培养大鼠BMSCs成软骨分化，与空白组比较，含药血清组Ⅱ型胶原和聚集蛋白表达明显增多;将KOA大鼠的关节腔内注射补肾活血汤含药血清和BMSCs，与模型组比较，联合组大鼠关节软骨面光滑，无软骨表面纤维化[32]。提示中药治疗KOA应内调肝肾、外合筋骨，以达到治疗目的。

4 结 语

肾生髓、髓养骨、骨张筋、筋束骨，几者相互依存、互为所用。BMSc在软骨正常代谢与延缓软骨退变方面发挥关键的调控作用，对KOA的发展起抑制作用。这为临床防治KOA筋骨失养提供新的治疗理念。

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收稿日期：2018-07-19;修回日期：2018-11-18