溶栓联合抗凝治疗次大面积肺栓塞患者的效果及安全性分析

郑 静

(台州市立医院 呼吸科，浙江 台州 318000)

肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism， PTE)是由于血栓栓子阻塞肺动脉及其分支，从而引发的一系列以呼吸功能障碍及肺循环障碍为主要症状的临床综合征[1]。次大面积肺栓塞是指急性肺栓塞不伴有体循环低血压，即收缩压≥90 mmHg，但合并右心室收缩功能障碍或者心肌坏死的情况[2]。临床就小面积肺栓塞及大面积肺栓塞的治疗方案已达成一定共识，其中采用溶栓治疗大面积肺栓塞患者，疗效确切但有可能增加出血风险。因此，次大面积肺栓塞是否应用溶栓治疗尚存在争议[3-4]。本研究选取急性次大面积肺栓塞患者作为研究对象，观察分析采用溶栓联合抗凝治疗的效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年1月—2017年8月本院收治的67例急性次大面积肺栓塞患者作为研究对象，其中采用溶栓联合抗凝治疗的患者35例(溶栓抗凝联合治疗组)、单独应用抗凝治疗的患者32例(单纯抗凝治疗组)。溶栓抗凝联合治疗组男19例，女16例；平均年龄63.45±3.78岁；平均病程2.67±1.22 d；合并症：糖尿病4例，高血压9例，冠心病7例。单纯抗凝治疗组男17例，女15例；平均年龄64.64±4.13岁；平均病程2.58±1.17 d；合并症：糖尿病3例，高血压7例，冠心病5例。两组患者性别、平均年龄、平均病程、合并症比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准，所选患者均签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①经肺动脉造影等辅助检查证实存在肺动脉栓塞且处于急性期，肺栓塞面积在40%以内，收缩压≥90 mmHg；②右心功能不全但无休克症状的患者；③符合溶栓及抗凝治疗适应证且无相关禁忌证；④患者入组前30 d内无溶栓、抗凝药物治疗史；⑤患者的预期生存期均在1个月以上。排除标准：①发病前6个月内有外科大手术史、脑血管意外史或胃肠道大出血史的患者；②合并潜在出血性疾病、凝血功能障碍或严重创伤性疾病的患者；③合并心、肝、肾等重要脏器功能不全的患者；④对所应用药物有过敏史的患者。

1.3 治疗方法 两组患者均按常规治疗原则进行基础治疗[5]。在此基础上单纯抗凝治疗组采用华法林联合低分子肝素实施单纯抗凝治疗：皮下注射低分子肝素钙注射液(商品名：速碧林，批准文号：H20130466)，每次用药剂量为0.4 mL，每12 h皮下注射一次；同时口服华法林钠片(商品名：Marevan，批准文号：H20171095)治疗，以2.5 mg/d作为初始应用剂量。华法林与低分子肝素钙重叠应用至少4～5 d，连续每日测定国际标准化比率(INR)。当连续2 d 测得的INR 达2.0～3.0时，停用低分子肝素钙，单独采用华法林治疗。治疗期间定期检测INR，以其为依据调整华法林用药剂量。溶栓抗凝联合治疗组在单纯抗凝治疗方案基础上，联合阿替普酶溶栓治疗：在50 mL生理盐水中溶入50 mg注射用阿替普酶(商品名：爱通立，批准文号：S20160055)，给予患者静脉泵注治疗，需2 h泵完。溶栓治疗后，密切监测患者生命体征及中心静脉压，并每2 h检测1次血气分析。当患者生命体征平稳后，再采取抗凝方案治疗。两组患者均按照各自治疗方案治疗2周，并进行为期6个月的随访。

1.4 观察指标

1.4.1 生命体征及血气分析指标 记录治疗前和治疗2周后患者的心率(heart rate，HR)、呼吸频率(respiratory rate，RR)、动脉血氧分压(PaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)、肺泡—动脉血氧分压差[P(A-a)O2]。

1.4.2 右心功能指标 记录治疗前和治疗后6个月患者的右心室内径、肺动脉压、三尖瓣反流压差。

1.4.3 疗效与不良反应情况 治疗后6个月，观察患者的临床治疗效果：随访期间，胸痛、呼吸困难等症状消失，螺旋CT肺动脉造影(CTPA)显示血栓大部分溶解为显效；临床症状减轻，CTPA显示血栓小部分溶解为有效；临床症状未见改善甚至加重，CTPA显示血栓未消失甚至有新血栓形成为无效[6]；治疗总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。统计溶栓治疗期间患者不良反应发生情况。

1.5 统计学分析 采用SPSS 23.0统计学软件处理数据，同组治疗前后计量资料比较采用独立样本t检验，治疗前或治疗后组间计量资料比较采用LSD-t检验；计数资料采用χ2检验或秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生命体征及血气分析指标比较 治疗前，两组患者HR、RR、PaO2、PaCO2、P(A-a)O2指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗2周后，两组患者的HR、RR、PaO2、PaCO2、P(A-a)O2指标均改善，且溶栓抗凝联合治疗组患者的各指标均优于单纯抗凝治疗组，差异均有统计学意义(P<0.05)；见表1。

表1 两组患者的生命体征及血气分析指标比较

注：*与本组治疗前比较，P<0.05；#与单纯抗凝治疗组同期比较，P<0.05。下同。

2.2 右心功能指标比较 治疗前，两组患者的右心室内径、肺动脉压、三尖瓣反流压差指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月后，两组患者的右心室内径、肺动脉压、三尖瓣反流压差指标均改善，且溶栓抗凝联合治疗组患者的心功能指标均优于单纯抗凝治疗组，差异均有统计学意义(P<0.05)；见表2。

表2 两组患者右心功能指标比较

2.3 治疗有效率比较 随访结束，溶栓抗凝联合治疗组显效19例，有效14例，无效2例；单纯抗凝治疗组显效13例，有效11例，无效8例；溶栓抗凝联合治疗组的治疗总有效率(94.29%，33/35)高于单纯抗凝治疗组(75.00%，24/32)，差异有统计学意义(χ2=4.8965，P=0.0269)。

2.4 不良反应情况比较 溶栓抗凝联合治疗组有3例患者发生穿刺点渗血、2例牙龈出血、1例镜下血尿，不良反应发生率为17.14%(6/35)；单纯抗凝治疗组有2例出现穿刺点渗血，1例牙龈出血，不良反应发生率为9.38%(3/32)；两组间不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

美国心脏学会(American Heart Association， AHA)发表的《大面积肺栓塞、深静脉血栓形成及慢性血栓栓塞性肺动脉高压的治疗指南》中根据肺栓塞患者发病危险因素、危险分层、发病特点、并发症以及病死率等的不同进行了亚组分型，将急性肺栓塞分为大面积肺栓塞和非大面积肺栓塞，其中非大面积肺栓塞患者中包括存在右心功能不全但无休克症状的次大面积肺栓塞患者[7]。临床实践治疗发现，与单纯抗凝治疗相比较，溶栓联合抗凝治疗更容易溶解血栓栓子，且已经得到动脉导管及超声等技术的证实[8]，但并非所有患者均符合溶栓联合抗凝治疗适应证。目前就肺栓塞的临床治疗方案达成了一定共识，即急性大面积肺栓塞患者采用溶栓结合抗凝治疗，目的是迅速开通患者阻塞血管，充分降低患者病死率，提高患者生存质量；小面积肺栓塞患者通过单纯抗凝治疗，可以取得良好稳定的血流动力和纠正低氧血症的效果。但对于右心功能不全但无休克症状的次大面积肺栓塞患者治疗中是否抗凝联合溶栓治疗尚存在诸多争议[9]。部分专家认为溶栓联合抗凝治疗是避免右心损伤进展的关键[10]，但也有部分专家认为次大面积肺栓塞患者采用单纯抗凝治疗便可以有效恢复肺灌注，且溶栓治疗可能增加出血的风险[11]。

本研究结果显示，采用溶栓联合抗凝治疗患者的治疗效果优于单纯应用抗凝药物治疗患者，与Sista等[12]的研究结论基本一致，提示采用溶栓联合抗凝治疗次大面积肺栓塞能够迅速恢复患者的肺灌注，同时能够有效降低右心后负荷，有助于改善右心功能、改善患者预后。此外，本研究中采用溶栓联合抗凝治疗的患者无一例发生颅内出血，并发症多以皮下出血为主，且症状均较为轻微，经过对症处理后均好转。Bagla等[13]认为次大面积肺栓塞患者如出血风险小，应尽早采取溶栓治疗，以迅速溶解部分或全部血栓，促进肺组织灌注恢复，通过减小肺动脉阻力，达到降低肺动脉压力作用，充分改善患者右心功能，避免肺动脉高压等病症的发生，但临床尚未明确界定出血风险小患者的标准。阮军等[14]关于溶栓联合抗凝治疗的Meta分析结果显示，与单纯应用抗凝药物治疗比较，溶栓联合抗凝治疗次大面积肺栓塞能够显著提高治疗效果，改善患者的PaO2、PaCO2等血气分析指标水平，对于改善患者的右心功能也具有一定的效果，与本次研究结果基本一致。

综上所述，采用溶栓联合抗凝治疗能降低次大面积肺栓塞患者右心负荷、提高治疗有效率。但值得注意的是，溶栓治疗可能增加出血并发症发生的风险，因此临床应用中还需充分评估患者的出血风险，为患者制定个体化用药治疗方案并加强溶栓治疗期间的监测。