精神分裂症幻听患者静息态脑功能低频振幅研究

高洁 张鑫 张东升 严雪娇 汤敏 范亚娟 张小玲

幻听是精神分裂症的核心症状， 也是一项重要的临床诊疗评价指标， 其形成机制尚未彻底阐明。 60%～90%的精神分裂症患者都存在程度不一的幻听症状， 且近30%的幻听患者对药物治疗反应较差［1］。 而幻听症状不受患者自主控制，带有显著的“侵入性”，是导致患者产生精神残疾甚至自伤、他伤的一个重要因素。 因此，对精神分裂症幻听相关的神经机制进行深入研究， 有利于进一步研究幻听的病理生理学基础， 也有利于对该病症的特异性生物标志物的寻找， 为实现幻听的精确医学治疗提供客观理论依据。

静息态功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）可在研究对象“闲置”状态下，探索不同脑区之间自发神经兴奋活动的相关性，在精神分裂症研究领域具有重要价值和独特优势。 低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）［2］是一种定量测定大脑局部自发性活动的fMRI 技术，可以利用低频信号的能量高低，从而分析神经元的活动状态， 反映大脑自发活动的强弱， 并进一步探索潜在的生理及病理学意义。 目前， 针对精神分裂症的研究也已经发现该类患者中存在明确的ALFF 值改变， 提示其在精神分裂症神经机制的研究中具有重要价值， 但应用该方法针对幻听症状进行的特异性研究仍较少见。

因此，本研究拟运用ALFF 方法，比较伴有和不伴有幻听的精神分裂症患者静息态脑功能的差异， 对存在幻听的精神分裂症患者ALFF 值的变化特征进行研究， 确定其与幻听程度相关的特异性脑区， 期望从神经影像的角度为幻听的形成机制提供更多的佐证。

资料与方法

1.研究对象

选取西安交通大学第一附属医院精神心理科收治的精神分裂症患者，纳入标准主要包括：（1）年龄18～45 岁；（2）符合DSM－V 精神分裂症的确诊条件；（3）阳性与阴性症状评分量表（positive and negative syndrome scale, PANSS） 评分≥60 分；（4）汉族；（5）右利手；（6）顺利完成MRI 所有检查序列，且图像质量达标；（7）顺利完成临床精神症状评估；（8）没有其他精神疾病及颅脑器质性疾病；（9）没有药物依赖和滥用；（10）没有接受电击治疗。由精神科主治或以上级别的医师根据PANSS 阳性与阴性症状评分量表对所有研究对象进行精神症状评估。 根据PANSS 评分中的P3 评分分为幻听组（PANSS P3＞3）和非幻听组（PANSS P3≤3）。

2.磁共振扫描

采用3.0 T GE HDxt 超高场磁共振扫描仪、8通道相控阵头线圈， 进行3D－T1WI、T2WI 及rsfMRI 扫描，扫描全程小于20 min。 扫描序列包含三维快速扰相梯度回波T1加权序列 （3D－FSPGR T1WI）、快速自旋回波T2加权序列（FSE T2WI）及静息态平面回波血氧饱和水平依赖的功能磁共振成像序列（EPI－BOLD rs－fMRI）。 EPI－BOLD rs－fMRI的主要参数为：TE 30 ms，TR 2000 ms，185 个时间点，翻转角90°，视野240×240 mm2，矩阵64×64，40层，层厚4 mm，层距0 mm，采集时间6 min 30 s。 对精神分裂症患者， 扫描时间均选择患者非精神症状发作状态下进行。扫描时受试者保持仰卧姿势、闭眼、意识清醒但思想放松的状态，并用海绵等物件固定受试者头部， 戴上耳机减轻噪音。 在rsfMRI 扫描时，扫描医师重点关注患者扫描期间静息状态。MRI 扫描完毕，立即询问研究对象在扫描过程中是否睡着、有困意、睁眼视物或者有其他微小动作，如有上述情况发生，均作为不合格被试予以剔除。 随后由专人对所有获得的数据进行质量控制，剔除图像质量不合格的数据。

3.图像后处理与数据分析

在Matlab 2014b 上使用SPM12 软件对rsfMRI 数据进行预处理。 主要步骤包括：去除前5个时间点信号，行头动校正、时间及空间校正，将fMRI 数据配准到3D T1WI 模板上， 标准化到标准空间， 以FWHM 为6 的平滑核进行空间平滑，提取每个研究对象全脑低频振荡信号计算ALFF值。 对精神分裂症幻听与非幻听组组间各脑区ALFF 值的比较采用两样本t 检验， 对P 值进行GRF 校正， 要求单个体素P＜0.005， 校正后P＜0.05， 接着对相关脑区进行MNI 坐标定位， 应用XJview 软件查看结果。

4.统计学分析

数据录入及统计分析在SPSS 20.0 软件上进行。使用均值± 标准差描述正态分布的测量数据。应用两样本t 检验比较计量资料在各组间的统计学差异， 应用χ2检验比较计数资料在不同分组间统计学差异。 为了评价ALFF 值与幻听症状严重程度之间的相关性， 从精神分裂症组中选取出现幻听症状（即PANSS P3 评分＞1）的患者，应用线性相关模型分别分析PANSS P3 评分与ALFF 值的相关性， 计算每组相关的Pearson 相关系数，相关性强弱依据相关系数大小进行判断：R=0.01～0.2，几乎没有相关性；R=0.2～0.4，弱相关；R=0.4～0.7，中度相关；R＞0.7，强相关［3］。

结果

1.研究对象

本研究共收治精神分裂症患者62 例，剔除不符合纳排标准的患者29 例，最终纳入精神分裂症33 例， 其中幻听组和非幻听组分别为16 例和17例，基本临床资料见表1。 精神分裂症幻听组和非幻听组相比，性别、年龄、文化程度、吸烟、饮酒、病程、首发患者比例、PANSS 阴性评分、PANSS 一般精神评分、氯丙嗪等效计量均无统计学差异（P＞0.05），幻听组PANSS 总分、PANSS 阳性评分、P3 评分均显著高于非幻听组（P=0.029，P=0.001，P＜0.001）。

2.幻听组与非幻听组ALFF值的组间比较结果

幻听组与非幻听组ALFF 两样本t 检验结果如图1 所示。 与非幻听组比较，幻听组ALFF 显著降低的脑区主要位于枕叶皮层，包括双侧舌回、楔叶、距状沟、枕上回、枕中回、小脑半球，ALFF 显著升高的脑区有左侧角回、缘上回、颞上回。 具体脑区坐标、BA 分区、体素大小、T 值及P 值见表2。

3.组间差异脑区ALFF值与幻听评分的相关性分析结果

在所有出现幻听症状的患者中， 左侧角回（BA39 区） 的ALFF 值与幻听症状严重程度呈显著正相关关系 （P=0.006），Person 相关系数为0.55，存在中等程度相关；枕叶皮层的ALFF 值与幻听症状严重程度呈显著负相关 （P=0.007），Person 相关系数为－0.53，呈中等程度相关。

讨论

本研究应用ALFF 方法研究精神分裂症幻听相关的脑自发活动的异常， 结果发现幻听患者左侧颞上回、角回、缘上回的神经元自发活动显著增高，而双侧舌回、楔叶、距状沟的神经元自发活动显著减低。其中，左侧角回（Wernicke 区组成部分）的ALFF 值与幻听症状严重程度评分呈显著正相关关系， 而枕叶皮层的ALFF 值与幻听症状严重程度评分呈显著负相关关系。

表1 精神分裂症幻听组和非幻听组的临床资料

图1 幻听组与非幻听组比较ALFF值有统计学差异的脑区。 红色显示为幻听组较非幻听组ALFF 值增高有统计学意义的脑区，蓝色显示幻听组较非幻听组ALFF 值降低有统计学意义的脑区。黄色－红色、浅蓝－深蓝对应T 值从大至小

表2 精神分裂症幻听组与非幻听组ALFF存在显著差异的脑区

1.左侧颞上回局部脑功能改变在精神分裂症幻听形成中的可能机制

本研究结果发现幻听患者左侧颞上回自发脑活动明显增强， 这一结论符合当前众多研究的观点， 也是既往关于幻听相关静息态脑功能改变报道中最为一致的脑区［1,4-7］。 对于精神分裂症患者而言，在对听觉信息进行加工时，颞叶发挥了重要作用。优势半球的颞上回皮质明显激活，可能是导致精神分裂症患者出现幻听症状的主要原因。 除局部脑功能的研究之外， 有些学者从功能连接的角度也对精神分裂症患者幻听症状的病理机制进行了探究，研究结果表明，幻听患者颞上回与多个脑区连接增强［8-10］。 此外，通过Meta 分析研究证实， 颞上回的灰质体积大小与患者幻听的严重程度之间存在直接关系［11］，提示颞上回功能异常存在相应的解剖学基础。由此发现，精神分裂患者产生幻听的过程中， 听觉网络破坏可能是一项重要的神经病理学机制， 可能由于左侧颞上回的神经元活动改变，引起听觉信息感知和处理的异常，从而使幻听患者无法准确区分来源于内部和外部的语音信息，引起幻听出现。

2.语言相关脑区局部脑功能改变在精神分裂症幻听形成中的可能机制

当前研究认为语言相关脑区也参与了幻听的形成。 “失连结假说”［12］的观点认为，患者产生幻听，与内部语言处理的相关通路密切关联。最近的研究［13,14］也比较认同，患者的听觉语言皮层功能出现异常是导致幻听的主因之一。 大部分精神分裂症患者都存在不同程度的认知功能障碍， 而语言和听觉方面的认知功能异常最为常见， 语音识别异常和听觉皮层功能损伤也是精神分裂症患者幻听症状的核心改变。在本研究中，患者的左侧颞叶、角回、缘上回等局部脑活动增高，这些皮质区域属于Wernicke 区的组成部分，直接影响着听觉语言的产生。结合以往的研究，推测参与幻听的机制可能为：听觉网络和语言网络连接异常，导致患者将内在语言误认为是外来信号， 语言网络及听觉网络之间的连接发生异常， 同时导致从上到下的调控抑制不断降低，听觉皮层过度激活，因此形成幻听。 但上述推断还需要通过更多的深入研究加以证实。

3.局限性

具体包括：（1）设置幻听组入组标准时没有对幻听症状进行细分和充分考虑， 比如幻听是原发还是继发，幻听的持续时间多久、对患者情绪状态有无影响等， 后续研究中应该尽可能排除混杂因素，对幻听组的筛选更加严格；（2）受试者在接受MR 扫描时睁眼或者闭眼的过程会对自发性脑活动产生影响， 以往的研究通常在受试者闭眼的情况下进行，本研究参照了以往研究的做法，因此研究的结果只能反映受试者在闭眼状态下的局部自发性脑活动的变化情况。

综上所述， 本研究基于静息态ALFF 的研究结果显示伴幻听的精神分裂症患者左侧颞上回、角回、缘上回的脑自发活动增高，而双侧舌回、楔叶、距状沟的脑自发活动减低，且Wernicke 区的脑活动水平与幻听严重程度呈正相关关系， 而枕叶皮层（双侧舌回、楔叶、距状沟）的脑活动水平与幻听严重程度呈负相关关系， 这些静息态局部脑功能的异常改变提示幻听患者存在听觉语言处理皮层功能过度激活及视觉信息处理功能受损。