紧密连接相关蛋白：胆汁淤积性肝损伤治疗的新靶点

王 雪，杨婷婷，江振洲，张陆勇,3*

(1中国药科大学江苏省新药筛选重点实验室，南京 210009；2徐州医科大学江苏省新药研究与临床药学重点实验室，徐州 221002；3广东药科大学药学院，新药筛选与药效学评价中心，广州 510006)

胆汁淤积性肝损伤是指肝脏内外由于各种原因引起的胆汁形成、分泌、排泄及其循环障碍导致胆汁在肝脏及体循环内蓄积而诱发的肝脏病变。胆汁酸作为胆汁的主要成分，主要由胆固醇在肝脏内转化而来，是肝脏清除胆固醇的主要方式。胆汁酸稳态是机体正常生理功能的保障。已有文献证实肝细胞极性在维持胆汁酸稳态中起着关键性的作用，其改变又与许多遗传性和获得性肝病的临床病理特征相关[1]。肝细胞极性的影响因素十分复杂，包括细胞骨架、紧密连接(tight junctions，TJs)、细胞内运输和转运等。随着研究的不断深入，TJs在胆汁淤积性肝损伤中的作用受到越来越多的重视。

TJs是上皮细胞或内皮细胞间形成的一种由连接复合物介导的功能性屏障结构。该特殊结构一方面限制离子、水分和其他溶质在细胞旁间隙的扩散转运，起屏障作用；另一方面，它能够限制膜蛋白、脂质在细胞质膜顶端和基底侧的随意扩散，维持细胞极性，起栅栏作用[2]。非酒精性脂肪性肝病、肝硬化及肝纤维化等肝脏疾病的研究显示，肝脏屏障功能的破坏可能是诱发肝脏损伤的主要原因[3]。与此同时，伴随着克罗恩病等肠道炎症疾病中肠道屏障通透性增加现象的发现，另有研究表明肠道紧密连接结构的改变也是细菌易位诱导的肝硬化大鼠肠道通透性增加的原因之一[4-5]。

大量研究结果表明，不同类型胆汁淤积性肝损伤的发生均与紧密连接的破坏密切相关[6-7]。正常生理情况下，完整的肝细胞紧密连接结构形成血液-胆汁屏障，即封闭的毛细胆管将胆汁严格的限制在毛细胆管腔内，阻止胆汁成分返流入肝血窦。胆汁淤积时，肝细胞紧密连接结构破坏，血液-胆汁屏障出现损伤，胆汁从毛细胆管返流入肝血窦，进而导致胆汁酸蓄积于血浆及肝细胞中，诱发肝细胞损伤。另有研究指出，胆汁淤积同样伴随着肠道紧密连接结构及其屏障功能的破坏，后者进一步扰乱胆汁酸稳态的失衡，加速胆汁淤积性肝损伤的进程。综上，肝脏及肠道屏障功能的完整性是肝脏正常生理功能的关键因素。

目前，胆汁淤积性肝病的一线治疗药物主要有S-腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine，SAMe)和熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)。然而，由于胆汁淤积性肝脏疾病的发病机制尚未完全阐明，其并发症复杂多变，现有治疗药物存在应答不敏感及不完全对症等现象，人们迫切希望寻找和开发治疗胆汁淤积性肝损伤的新靶点及新药物。本文对肝脏及肠道中紧密连接结构的正常生理功能及胆汁淤积性肝损伤下的病理改变进行总结，深入探讨紧密连接结构的分子调控机制，并系统概述以靶向紧密连接相关蛋白治疗胆汁淤积性肝损伤的新药研究进展，旨在为治疗胆汁淤积性肝损伤的新型药物的研发提供参考。

1 紧密连接结构与胆汁淤积性肝损伤

胆汁淤积性肝损伤伴随着胆汁酸稳态失衡，而胆汁酸稳态的维持是正常机体生理功能的保障。胆汁酸是胆固醇在肝脏相关酶的作用下合成，由肝细胞分泌至胆小管，而后储存于胆囊中，随着进食分泌至肠道，并主要在末端回肠通过被动扩散和主动转运重吸收并通过门静脉再次回到肝脏，这一过程称为胆汁酸的“肝肠循环”。该循环包括多个器官，它们结构和功能的完整性是维持胆汁酸稳态的关键。其中，肝脏及肠道紧密连接结构在胆汁淤积性肝病中起着重要作用。

1.1 肝细胞紧密连接与胆汁淤积性肝损伤

肝脏和其他多细胞器官一样，细胞间连接结构的建立是其正常功能的先决条件。胆汁分泌是肝脏的主要功能之一，胆汁的正常分泌需要紧密连接的参与[5]。肝细胞之间通过细胞间连接结构相互联系形成肝细胞板，这些连接结构包括缝隙连接、黏附连接和紧密连接。与其他上皮细胞和内皮细胞相似，肝细胞紧密连接结构主要由膜整合蛋白Occludins、Claudins、连接黏附分子(junctional adhesion molecules，JAMs)、腺病毒受体(adenovirus receptors，CARs)和外周膜蛋白(Zonula occludens，ZO)等跨膜蛋白组成。这些跨膜蛋白的胞外部分通过互相结合将相邻细胞连接在一起，而胞内端则通过ZO蛋白锚定于F-actin细胞骨架，形成稳定的紧密连接结构以维持正常的血液-胆汁屏障功能[8]。然而，肝细胞又是一种高度极化的上皮细胞，与其他上皮细胞简单的极性不同，肝细胞为了维持肝脏胆汁合成与分泌等独有的生理功能，显示出了一种更为复杂的极性结构。具体表现为，肝细胞基底侧膜形成窦状间隙面，及顶端侧膜肝细胞相互连接形成一个管腔结构，即肝毛细胆管[9]。肝细胞顶端的紧密连接将肝毛细胆管封闭起来，形成肝血窦和肝毛细胆管之间唯一的解剖学屏障[10]。该结构的通透性具有分子大小及电荷选择性。因此，TJs除了调节小分子物质和离子在细胞旁间隙的扩散转运，还阻止胆汁成分从肝毛细胆管返流入肝血窦，使毛细胆管内的胆汁与血液循环隔离开来，形成血液-胆汁屏障维持肝细胞的极性[10]。肝细胞极性结构是肝细胞内胆汁内环境稳态维持的基础，其破坏将直接导致胆汁淤积的发生，进而诱发肝损伤。

毒素、炎性细胞因子及病原体等均可以通过破坏肝细胞TJs的完整性导致胆管结构改变，进一步诱导胆管损伤，最终胆汁返流回肝脏进一步诱发肝细胞、血管内皮细胞等损伤。在原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)和原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)等胆汁淤积性肝脏疾病及不同类型胆汁淤积动物模型中，均可观察到肝细胞TJs完整性的破坏及其屏障功能的下降[11-12]。作为Wnt信号通路下游效应因子，β和γ-catenin在肝脏发育、再生及肿瘤的发生中起重要作用，β和γ-catenin双基因敲除可抑制小鼠肝细胞的分化，同时诱发肝脏的炎症和纤维化等进行性家族性肝内胆汁淤积性病理改变，最终导致动物早期死亡，而这些均与TJs破坏有关[13]。一项关于儿童胰胆管合流异常(pancreaticobiliary maljunction，PBM)的研究表明，该疾病的发生与胆总管上皮细胞中紧密连接相关蛋白Occludin和Claudin-1的上调有关[14]。在E217G(estradiol-17beta-D-glucuronide)诱导的急性胆汁淤积中，胆汁分泌受损，伴随着紧密连接相关蛋白ZO-1，Occludin 的再分布，肝脏紧密连接结构的通透性增加[15]。石胆酸(lithocholic acid，LCA)诱导的胆汁淤积模型中，紧密连接屏障功能破坏诱导细胞旁渗透性增加是其重要的病理机制之一[16]。胆管结扎(bile duct ligation，BDL)动物模型中，紧密连接相关蛋白ZO-1、Occludin、Claudin-1的表达均显著性下降，口服植物乳杆菌(Lactobacillusplantarumon，LP)能通过上调紧密连接蛋白的表达改善肝损伤症状[17]。在乙炔雌二醇(estradiol acetylene，EE)及α-奈异硫氰酸酯(alpha-nanoisothiocyanate，ANIT)诱导的胆汁淤积动物模型中，同样发现肝细胞紧密连接破坏及细胞旁渗透性增加等现象[18]。此外，紧密连接蛋白ZO-2的TJP2(tight junction protein 2)基因突变可通过改变紧密连接蛋白的定位破坏紧密连接结构，最终导致胆汁淤积性肝脏疾病的发生[19]。

1.2 肠道紧密连接与胆汁淤积性肝损伤

正常生理情况下，肠道也具有屏障功能。作为人体重要的防御屏障之一，肠黏膜屏障能够将肠道内的外源性物质与机体隔开，是人体抵抗外部环境的第一道防线。肠黏膜屏障主要分为机械屏障、免疫屏障、生物屏障和化学屏障。其中又以机械屏障最重要，完整的上皮细胞及上皮细胞间的连接是该屏障的主要结构。肠上皮之间的连接包括紧密连接、缝隙连接、黏附连接及桥粒。肠上皮细胞紧密连接是肠上皮屏障中最重要的连接方式，主要发挥以下两个生物学功能：一是维持上皮细胞间结构的完整性。通过上皮细胞间有序的物质运输发挥调控肠道上皮细胞屏障的功能；二是通过上皮细胞内外信息传递发挥调节细胞极性以及信号传导的作用。肠上皮细胞通过维持营养物质的重吸收和防止肠道有害物质的入侵提供机体第一道防线，而肠上皮紧密连接结构通过维护肠黏膜完整性，在一定程度上赋予了机体该防御能力。

同样，肠上皮紧密连接也是由膜整合蛋白和外周膜蛋白组成。当这些紧密连接蛋白的结构或表达发生改变时，肠道上皮细胞的TJs完整性受到破坏，主要表现为紧密连接蛋白的缺失或表达降低。在多种胃肠道肝脏疾病中，例如酒精性肝病、肝硬化和炎性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)等，伴随着肝脏TJs相关蛋白表达的改变，屏障功能也受到破坏[20]。另有研究发现，肠上皮细胞紧密连接的破坏将导致肠上皮细胞通透性改变，从而使一些致病菌、内毒素及毒性大分子物质从旁路途径进入肠道黏膜，诱发肠道菌群的移位，这种肠道菌群的改变或免疫反应诱发的肠道内环境稳态的改变将进一步导致的肠道TJs破坏，后者在各种肝脏及胃肠道等相关病症，如炎性肠病，脂肪肝病，病毒或细菌感染，1型糖尿病和其他过敏症中发挥着致病的作用[21]。还有研究发现，非酒精性脂肪性肝病与肠道紧密连接结构通透性的增加密切相关[22]。大鼠急性酒精性肠道损伤的研究发现，肠道微生物群体将乙醇氧化为乙醛，后者激活下游肥大细胞，进而改变结肠黏膜的上皮屏障最终导致肠道黏膜受损[23]。最近的一项酒精性肝病的研究也证实，肠道中Occludin蛋白的下调通过增强小鼠结肠黏膜屏障功能障碍的易感性而加重肝损伤[24]。

胆汁淤积时，进入肠道内胆汁的减少或缺失将减弱肠道屏障功能并诱发肠道菌群紊乱，增多的肠道细菌内毒素经门静脉入血，导致内毒素血症，使炎症因子IL-1、IL-6、TNF-α等释放增加，从而导致局部或系统性炎症反应，造成肝脏的“二次打击”，加重肝脏和肠道损伤[25-26]。阻塞性黄疸诱导的肠屏障功能障碍与肠上皮细胞中Occludin表达的缺失相关[27]。BDL大鼠模型中肠道通透性的增加与小肠中紧密连接蛋白Claudin-2不成比例的上调有关[28]。ANIT胆汁淤积大鼠模型中小肠组织中的Occludin和ZO-1蛋白表达明显降低，而酪酸梭菌通过增加小肠组织中紧密连接蛋白的表达，改善肠黏膜通透性，从而保护胆汁淤积性肝损伤[29]。

2 紧密连接结构的分子调控机制

调节TJs 相关的信号转导通路复杂且影响因素较多。现已表明多种信号通路参与紧密连接的调控(图1)，如LKB1-AMPK通路、IP3通路、Ca2+通路、Ras-MAPK通路及PI3K通路等。此外，蛋白激酶和磷酸酶等分子也都参与了TJs的调节。

NF-κB激酶抑制剂(inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase，IKKs)是NF-κB依赖性炎症基因转录的中心组分。该激酶分为两种，IKK1/IKKα和IKK2/IKKβ，二者相互配合共同维持胆管的完整性以保护细胞因子对肝脏的毒性损伤及延缓胆管疾病的发生[30]。有研究表明，IKK1通过NF-κB信号通路调节紧密连接相关蛋白转录维持胆管上皮屏障功能的完整性,最终发挥肝脏保护的作用[30]。酪氨酸激酶,如c-Src的激活以及紧密连接蛋白的酪氨酸残基磷酸化均可破坏肠和肾上皮细胞中的屏障功能。蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)不同亚型，如PKCλ，PKCζ及PKCη参与紧密连接结构的组装，其中PKCδ的激活将导致紧密连接的破坏[31-32]。蛋白质磷酸酶，如PP2A和PP1，可通过催化紧密连接蛋白苏氨酸残基磷酸化影响紧密连接结构的完整性[33]。此外，其他蛋白激酶包括肌球蛋白轻链激酶(MLCK)、Rho激酶、蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)以及G蛋白(如Rho和Rab)均在紧密连接完整性的组装和维持中发挥重要作用[34-37]。

丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)途径负责胃肠道中的细胞增殖和免疫反应。它包含3种下游途径：细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)，p38和c-jun[38]。其中，ERK可被丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MEK)激活，其是维持胃肠道稳态和调节肠屏障的最重要途径之一。然而，关于MEK/ERK对肠屏障功能影响的研究存在争议。研究显示，鹰嘴豆芽素A和樱黄素可通过下调ERK改善紧密连接结构完整性，发挥其改善肠上皮细胞的作用[39]，而多酚富集蜂胶提取物通过上调ERK表达途径改善肠上皮屏障功能[40]。

AMP依赖性蛋白激酶(adenosine 5′-monophosphate (AMP)-activated protein kinase，AMPK)是代谢应激的关键传感器，在上皮细胞紧密连接装配和拆卸的调节中起重要作用[41]。肝激酶B1(liver kinase B1，LKB1)及其下游效应AMPK通过调节膜运输和能量代谢在细胞极性建立中起关键作用[42]。牛磺胆酸(taurocholic acid，TCA)通过激活肝细胞LKB1-AMPK途径促进胆小管的形成，而其抑制将导致顶端转运蛋白，如BSEP极性的丧失和错位[43-44]。激活AMPK促进紧密连接蛋白组装是二甲双胍发挥上皮屏障功能保护的关键途径[45]。另有研究显示，激活AMPK还会增加某些上皮细胞紧密连接组装，进而降低细胞旁通透性[43]。然而AMPK激活在胆汁淤积性肝损伤中所扮演的角色以及其在维持细胞极性中的作用，现有的研究却有两种截然相反的阐述。例如，有研究指出AMPK的激活能增加唾液细胞的紧密连接宽度和细胞旁通透性[46]。还有研究显示AMPK的激动剂AICAR能抑制小鼠胚胎紧密连接的形成[47]。此外，目前尚无证据表明LKB1-AMPK通路参与整体动物水平肝细胞TJs的维持与调控。为此，AMPK对胆汁淤积性肝损伤中紧密连接的调控作用有待更加深入的研究。

研究表明AMPK通过参与肌球蛋白轻链(MLC)对肌动蛋白细胞骨架的调节发挥其促紧密连接结构形成的功能[48]。MLCK被证实是TJs通透性的主要调节因子，主要通过促进肌球蛋白Ⅱ(myosin II)调节性轻链磷酸化诱导周围连接型肌动蛋白环的收缩而发挥其调节作用。TJs相关蛋白的磷酸化受Rho激酶和MLCK调节[49]。生理情况下，MLCK主要通过ZO-1依赖性性调节TJs的屏障功能，抑制MLCK可恢复紧密连接的屏障功能，这为胃肠道疾病的治疗提供了预防策略[50]。TJs相关蛋白的表达还受Rho鸟苷三磷酸酶调节，ROCK作为Rho的下游效应物可通过作用F-肌动蛋白(F-actin)细胞骨架发挥TJs调控的功能。另外，ROCK在顶端连接蛋白的组装和F-肌动蛋白细胞骨架的组织中也具有重要作用[51]。小GTP酶RhoA可通过Myosin II信号传导促进紧密连接的形成[52]。

磷酸鞘氨醇(sphingosine 1-phosphate，S1P)是一种存在于细胞和体液中具有生物活性的鞘脂代谢物，通过激活细胞膜上S1P受体(sphingosine-1-phosphate receptors，S1PRs)可调节细胞结构及多种细胞过程，如细胞增殖、存活、迁移、侵袭、分化等，同时还参与调节免疫细胞转运、血管生成以及血管完整性[53]。S1PRs有5种，包括S1PR1-S1PR5 5种亚型。S1P信号通路参与调控多种生理功能，包括对上皮细胞和内皮细胞屏障功能的调控[54]。多个研究表明S1P信号通路通过对紧密连接的调节而发挥对屏障功能的调控作用。其中，S1P在上皮细胞和内皮细胞屏障功能调控中的作用备受关注。S1P信号通路在细胞黏附连接和紧密连接的组装、细胞骨架重排、黏着斑的形成以及屏障完整性的维持中发挥重要的作用，而其激活在屏障功能破坏导致的相关性疾病中发挥保护作用。

Figure1 Signalling pathways involved in the regulation of tight junctions (TJs)

3 与紧密连接结构相关蛋白为靶点的药物研发

目前，针对紧密连接相关蛋白的分子调控机制研究多数处于初步阶段。其中，由于S1P信号通路在上皮细胞和内皮细胞屏障功能调控中的作用及其在屏障功能破坏等疾病模型中保护作用研究的不断深入，靶向TJs相关蛋白治疗胆汁淤积性肝损伤的药物研发主要在S1P通路上，而其他信号调控通路涉及较少。即，上调体内S1P水平及激活SIP信号通路是治疗胆汁淤积性肝损伤潜在的治疗靶点。根据S1P的体内生成及作用方式，可以从以下3个方面对体内外S1P水平进行调控。通过SphK1、SphK2的抑制剂以及S1P裂解酶抑制剂对S1P的合成和降解进行调控以上调体内S1P水平；直接靶向S1P的抗体；对S1PRs进行调控，包括S1PRs的激动剂或抑制剂。在改善屏障功能方面，目前研究较多的是S1PRs的配体，包括SEW2871、FTY720、JTE013等(表1)。因此，S1PRs可能是胆汁淤积性肝损伤潜在的治疗靶点。

3.1 SEW2871

在S1PR1激动剂的研究中，目前以SEW2871和FTY720居多。SEW2871被证明能够有效防止IL-10-/-小鼠诱发的结肠炎，有望成为克罗恩病的治疗药物。该研究还发现其保护作用与改善紧密连接相关蛋白的表达和抑制上皮细胞凋亡增强屏障功能有关[55]。SEW2871在胆汁淤积和慢性肝毒素诱导的损伤模型中可改善肝损伤和纤维化进程[56]。我们前期的研究也显示，SEW2871通过改善肝脏紧密连接结构的屏障功能保护ANIT诱导的胆汁淤积性肝损伤[18]。SEW2871目前尚处于临床前试验阶段，但与肝病疾病相关的临床研究还尚未开展。

Table1 Development of drugs for TJs

DrugTargetStage of developmentTarget dieasesSEW2871S1PR1Experimental resultsUnknownKRP-203S1PR1,4,5Phase 2Ulcerative colitis (UC)BAF312S1PR1,5Phase 3 (SP-MS) Phase 2 (polymiosi-tis)Secondary progressive multiple scle-rosis (SP-MS);polymiositisPonesimod(ACT-128800)S1PR1,3,5Discontinued (MS) Phase 2(psoriasis)RR-MS,plaquepsoriasesONO-4641S1PR1,5Phase 2 (MS)Multiple sclerosis (MS)Fingolimod(FTY720)S1PR1,3,4,5ClinicalRelapsing-remittig MS (RR-MS)JTE013S1PR2Experimental resultsUnknownIL-10cytokineExperimental resultsInflammatory bowel disease (IBD)BerberineIntestinal TJClinicalDiabetes mellitus (DM)Glutamine,probiotics,growth factorsNoneNoneNone

3.2 芬戈莫德

芬戈莫德(fingolimod，FTY720)是一个由诺华公司研发的S1PR1高亲和激动剂，于2010年9月上市，主要用于多发性硬化症的治疗，是FDA批准的第1个通过其免疫抑制作用治疗复发缓解型多发性硬化症的药物。FTY720在体内被磷酸化为FTY720-P，后者可激活除S1PR2以外的4种S1PRs，进而维持紧密连接结构的完整性，发挥调节如炎症、细胞凋亡等细胞反应的作用。FTY720与常规免疫抑制剂作用机制不同，其具有作用效果显著、不良反应很小及应用较广等特点，不仅能单独发挥较强的免疫抑制作用，还能与现有的常规免疫抑制剂发挥互补作用。另有研究发现FTY720对缺血性和出血性卒中后的神经也有一定的保护作用[57]。一项肝损伤的研究指出，FTY720具有抗肝纤维化的作用，但其作用机制尚需在以后的实验中加以阐明[58]。

3.3 JTE013

JTE013是S1PR2的选择性拮抗剂。JTE013可下调BDL小鼠血清及肝脏中总胆汁酸水平，该研究同时表明S1PR2的表达在BDL小鼠的肝脏中呈现上调趋势，而S1PR2-/-小鼠可有效减轻肝纤维化进程显著性保护BDL诱导的肝损伤[59]。以上结果均表明S1PR2在阻塞性胆汁淤积性肝损伤中起重要作用，然而JTE013目前尚处于临床前试验阶段，也尚未开展与肝脏疾病相关的任何临床研究。

3.4 IL-10

抗炎因子IL-10编码的基因突变或者缺失参与了炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)的发病。IL-10一方面可以诱导炎症因子IL-1和TNF-α mRNA的降解，另一方面还可以与相应受体结合，通过调控酪氨酸激酶和ras途径，下调NF-κB、PDK和P70S6激酶的表达，抑制CD4+T细胞炎症细胞因子TNF-α和IFN-γ的生成，进而改善IBD肠道屏障的破坏，可在一定程度上缓解患者的症状。

3.5 小檗碱(berberine，BBR)

小檗碱是一种异喹啉生物碱，作为传统的胃肠道抗感染药，还具有降血糖和降血脂等作用。此外有研究发现，BBR不仅能调节紧密连接蛋白的表达和分布，发挥肠道黏膜屏障保护的作用，还能通过降低炎症因子的表达，减轻炎症反应对紧密连接的破坏，保护肠屏障功能[60]。在内毒素血症模型小鼠中，预给BBR改变结肠TJ蛋白Claudin-1，Claudin-4，ZO-1，Occludin的分布和表达的改变，从而改善疾病状态下TJ肠屏障的损伤[61]。

3.6 其 他

血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)是一种应激诱导酶，研究发现其副产物，如一氧化碳(CO)、胆绿素/胆红素和游离铁等均有抗氧化、抗炎和细胞保护作用[62]。已有报道表明，上调HO-1表达对各种肝脏疾病，如急性肝损伤、酒精性肝病、肝纤维化和缺血/再灌注损伤均有保护作用[63-64]。在BDL诱导的早期肝纤维化中，HO-1对肝及肠损伤起着双重性和关键性的保护作用[20]，高表达HO-1可上调TJs相关蛋白的表达、减少细胞凋亡并显著性的改善肠上皮屏障功能，继而保护肝肠。综上，这些结果均表明HO-1/CO具有治疗肠功能障碍的潜在临床应用价值。

此外，其他的一些如谷氨酰胺、益生菌和生长因子等保护剂也可以协同维持紧密连接结构的完整性[65-68]，但其具体分子作用机制有待后续的进一步研究。

4 结 语

胆汁淤积性肝损伤是临床常见的肝脏疾病之一，其发病机制与肝细胞极性破坏导致的胆汁酸稳态失衡直接相关。临床上胆汁淤积性肝病有效的治疗药物较少，因此，研究胆汁淤积的发生机制、寻找新的治疗靶点已成为治疗胆汁淤积性肝病的研究热点。随着科学研究的进一步发展，胆汁淤积性肝损伤的分子病理机制有了更深一步的研究，其中与肝细胞极性相关的细胞骨架、细胞膜转运体以及TJs在胆汁淤积性肝病种的作用受到越来越多的关注。然而，由于胆汁淤积性肝损伤的复杂性及大部分研发药物仍处于临床前阶段，胆汁淤积的临床治疗仍然面临着重要的挑战。近年来，随着对TJs在胆汁淤积性肝损伤中的作用更多深入的研究及对TJs相关蛋白的分子信号通路调控不断的新发现，靶向紧密连接相关蛋白的胆汁淤积性肝损的治疗研究已经取得许多新进展，特别在S1P相关信号通路上的研究成果众多。为此，对TJs展开更深入的研究将促进更加全面地了解屏障功能在胆汁淤积性肝病治疗中的作用，这也将为与屏障功能破坏相关的疾病(尤其是胆汁淤积性肝脏疾病的预防、诊断和治疗)提供科学依据和新的靶点与策略。但由于TJs信号通路调控的复杂性导致其调控机制不是很明确，主要的药物开发仅仅集中在S1P信号通路上，因此，仍需对TJs在胆汁淤积性肝损伤中的作用功能及其分子机制调控进行更加深入的研究，相信随着研究的不断深入，相关新型、高效、安全的靶向TJs治疗胆汁淤积性肝损伤的药物会不断呈现。