丁苯酞对血管性痴呆的疗效Meta分析

王 凡 王向阳 刘 丽 常 利 宋志秀 李合华 李 彤

新乡医学院第一附属医院神经内科，河南 卫辉 453100

血管性痴呆(vascular dementia，VaD)是脑血管病因素导致的脑组织损害所引起的临床痴呆，是痴呆的常见类型之一。老年期痴呆中，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)被认为是首发原因，VaD为第二大原因[1]。而另有报道认为，在亚洲国家，VaD成为为老年期痴呆的首发原因[2]。随着脑血管病发病率逐年升高，血管性痴呆的发病率也逐年增高。

丁苯酞是我国自主研发和生产的Ⅰ类新药，其主要活性成分为丁基苯酞，是从芹菜籽中提取的可经过血—脑屏障的消旋体[3]，目前广泛应用于心脑血管领域，特别是急性脑梗死的治疗。临床研究发现其可纠正脑缺血、纠正神经功能缺失及记忆障碍。

1 资料与方法

1．1检索策略以“丁苯酞或恩必普”和“血管性痴呆或血管性认知障碍”为中文关键词在万方数据库、中国期刊全文数据库、维普中文科技期刊数据库进行检索，以“butylphthalide*NBP” and “vascular dementia*vascular cognitive impairment”为英文关键词在PubMed数据库、Embase数据库、Ovid数据库进行检索。日期为2010-01-01—2015-12-31。限定研究对象为人。为了获取其他合格的文献，辅助以手工检索，检索所有纳入文献及相关综述的参考文献。

1．2纳入与排除标准纳入标准：(1)研究类型为随机或半随机对照试验，无论是否采用盲法；(2)研究对象符合VD的诊断标准且Hachinski缺血指数量表积分≥7分；(3)对照组为安慰剂、常规药物或其他质治疗血管性痴呆药物，实验组为丁苯酞；(4)年龄40～85岁；(5)疗程≥4周；(6)观察指标为简易精神状态检查量表(MMSE)评分或日常生活能力量表(ADL)评分。

排除标准：(1)存在明显的失语、失用、感知功能障碍而不能参与临床测试者；(2)合并 VD以外类型的痴呆；(3)合并其他影响大脑功能的严重内科疾病。

1．3纳入研究的数据提取由两位联系人独立检索上述获得的文献，剔除重复文献，通过阅读摘要剔除明显不符合要求的文献，再阅读全文筛选出符合要求的文献。采用标准化的表格独立提取数据并采用表格的方式记录，收集的数据包括：对照组、实验组人数、年龄、干预措施、结局指标等。

1．4纳入研究的质量评价纳入的研究依据Cochrane系统评价手册进行质量评价[3]。评价标准包括：A．随机序列的产生；B．分配隐藏；C．研究者和受试者实施盲法；D．研究结局盲法评价；E．结局数据的完整性；F．报告偏倚；G．其他。

1．5统计学方法应用RevMan 5.3软件进行数据处理，计数资料采用相对危险度(RR)或比值比(OR)为疗效分析统计量，计量资料以加权均数差(WMD)为疗效分析统计量，各效应均数以95%(CI)可信区间表示。各纳入研究异质性采用Q检验及I2检验，若Q<0.1，认为研究存在异质性，根据I2检验测量异质性大小(I2<25%，无异质性，25%≤I2<50%，轻度异质性，50%≤I2<75%，中度异质性，I2>75%，高度异质性)，当P>0.1且I2<50%时认为异质性可忽略，采用固定效应模型进行数据合并，若P<0.1或I2>50%时认为研究存在异质性，通过亚组分析等寻找异质性原因，若无法寻找到异质性原因，则随机效应模型进行数据合并。另对研究进行敏感性分析，根据所收集的资料，采用逐一剔除各研究的方法进行敏感性分析，若剔除每项研究结果后，重新合并效应量变化不大，认为结果可靠，若剔除某些结果后，重新合并效益量得到的结果与原结论差异较大，提示所剔除结果对研究敏感度高，结论稳定性差。

2 结果

2．1文献检索结果初检共检索出文章1 673篇，阅读文题、摘要、剔除重复文献，初筛后纳入文献100篇，阅读全文后，根据纳入标准和排除标准，最终纳入文献9篇。评价指标为MMSE的共纳入患者698例，评价指标为ADL的共纳入患者770例。试验组为丁苯酞软胶囊0.2 g，3次/d；对照组为多奈哌齐、尼莫地平、常规治疗等。见表1。

2．2纳入研究的质量评价根据Cochrane系统评价手册，纳入研究的质量评价见表2。

2．3结局指标

2．3．1 森林图、异质性分析及亚组分析：结局指标为MMSE评分，SMD=0.75，95%CI=(0.59，0.92)，P=0.04，I2=54%，差异有统计学意义且有中度异质性(图1)，采用随机效应模型进行数据合并，并对其按治疗时间进行亚组分析(图2)，疗程≥90 d组异质性仍较大，考虑与2组纳入人数及疗程相差较大有关，其余组均无明显异质性，根据亚组分析结果，提示各疗程丁苯酞对血管性痴呆治疗效果均优于对照组，且效果与疗效长短有关；结局指标为ADL评分，SMD=-0.17，95%CI=(-0.33，-0.01)，P<0.00001，I2=94%，差异有统计学意义，有高度异质性(图3)，采用随机效应模型进行数据合并，并对其按治疗时间进行亚组分析(图4)，疗程≥90 d组异质性仍较大，考虑与2组纳入人数及疗程相差较大有关，其余组均无明显异质性，根据亚组分析结果，提示各疗程丁苯酞对血管性痴呆治疗效果均优于对照组，且效果与疗效长短有关。

表1 丁苯酞治疗血管性痴呆基本信息

2．3．2 敏感性分析：为了评估每篇文献对合并结果的影响，通过逐一剔除各项研究后重新合并剩余文献效应量的方法进行敏感性分析，最终发现剔除任何一项单项研究后，重新合并的效应量变化不大，与剔除前总体趋势一致，提示本研究结果是稳定可靠的。

2．3．3 发表偏倚估计：应用漏斗图进行发表偏倚估计(图5)，漏斗图两侧基本对称，未见明显发表偏倚。

表2 纳入研究的质量评价

注：A：随机序列的产生；B：分配隐藏；C：研究者和受试者实施盲法；D：研究结局盲法评价；E：结局数据的完整性；F：报告偏倚；G：其他

图1 MMSE分值变化的森林图Figure 1 Forest map of MMSE score changes

图2 按疗程对MMSE分值变化进行亚组分析的森林图Figure 2 Forest map of subgroup analysis of MMSE score changes by course of treatment

图3 ADL分值变化的森林图Figure 3 Forest map of ADL score changes

图4 按疗程对ADL分值变化进行亚组分析的森林图Figure 4 Forest map of subgroup analysis of changes in ADL scores by treatment

图5 漏斗图Figure 5 Funnel diagram

2．4不良反应纳入文献的不良反应均为轻微且一过性的头晕等不适，且停药后均无肝肾功能、血尿常规异常。

3 讨论

VaD是由于脑血管因素引起的认知障碍，发病机制尚不明确，目前对其认识包括胆碱能神经受损[13]、兴奋性氨基酸过量释放[14]、氧自由基过多[15]、炎性反应[16]等机制。

丁苯酞目前广泛应用于急性脑梗死的治疗，具有保护线粒体、改善微循环等作用[17]，可阻断脑损害的多个病理环节，通过改善脑能量代谢及血氧供应，抑制氧化酶活性，保护线粒体，抑制神经细胞调亡和谷氨酸的释放，促进缺血、缺氧神经细胞功能的恢复，亦可选择性的保护缺血性神经元[18]，因此，可对血管性痴呆患者发挥作用。

本文共纳入8篇研究进行Meta分析，显示丁苯酞在改善MMSE、ADL评分方面优于对照组，提示丁苯酞软胶囊能减轻血管性痴呆症状，且效果优于等奥拉西坦、尼莫地平、多奈哌齐等常用药物，在不良反应方面，纳入9篇文章多是头晕、恶心、腹泻轻微且一过性不良反应，停药后监测血常规、尿常规、肝功、肾功均、心电图无明显变化。因此，丁苯酞软胶囊在治疗血管性痴呆方面有效且相对安全。

但Meta分析为二次研究，与纳入文献数量与质量有明显相关性，本文纳入文献质量尚可，但数量较少，有一定局限性，需要以后长期、大样本量的试验验证上述观点。