体重指数对PCOS患者IVF/ICSI治疗的影响

山惠枝，沈晓月，蒋玥，晏媛，孙海翔

(南京大学医学院附属鼓楼医院生殖医学中心，南京 210008)

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种以高雄激素血症、稀发排卵和卵巢多囊样改变为特征的症候群，其主要临床表现除了月经紊乱或闭经、高雄表现(多毛、痤疮等)和不孕症外，40%～60%的PCOS患者合并有肥胖，且肥胖与胰岛素抵抗和代谢紊乱的严重程度密切相关。既往研究表明，肥胖对于妊娠有不良影响，如肥胖患者的妊娠期糖尿病、妊娠期高血压等发病率增加，剖宫产率也明显上升[1-4]。对于寻求辅助生殖技术(ART)助孕的患者，肥胖对其IVF/ICSI治疗结果的影响尚存在争议[5-10]。目前国内外也有许多关于肥胖对于PCOS患者IVF/ICSI治疗影响的研究，但其中不少研究样本量不够充足。此外，国外的此类研究常采取WHO的标准定义超重及肥胖，这与体重指数(BMI)的亚洲标准不一致，可能无法准确反映亚洲人群的情况。本文旨在探究BMI对中国PCOS人群IVF/ICSI的治疗和预后的影响。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析本中心2015～2016年度行第一次IVF或ICSI助孕的1 323名PCOS患者的临床资料，共1 323个治疗周期。PCOS诊断参照Rotterdam ESHRE/ASRM标准[11]。纳入标准：合并PCOS的不孕患者。排除标准：(1)仅合并PCO的不孕患者；(2)男女双方任意一方合并有临床致病意义的染色体异常；(3)合并子宫内膜异位症或子宫肌腺症的患者。

将研究对象按照BMI值(亚洲标准)分为3组：偏瘦/正常体重组(BMI<24 kg/m2)：721个周期；超重组(24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2)：435个周期；肥胖组(BMI≥28 kg/m2)：167个周期。又考虑到ICSI助孕的患者其精子因素可能对于胚胎形成结局有影响，将上述3组研究对象进一步分为IVF亚组和ICSI亚组，比较各组的各项临床及实验室指标。并将1 323个周期中进行了鲜胚移植的800个周期，按照前述BMI标准分为偏瘦/正常组(407个周期)、超重组(283个周期)和肥胖组(110个周期)，比较各组的临床结局有无差异。

二、研究方法

1. PCOS不孕患者接受IVF/ICSI前的检查和预处理：PCOS患者于本中心行助孕治疗前，在月经第2～4天检测基础性激素情况，其中包括卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、睾酮(T)、雌二醇(E2)、孕酮(P)和泌乳素(PRL)，并行B超检查观察其基础窦卵泡情况。助孕前对于PCOS患者的预处理主要为口服避孕药调整月经或调理激素水平、减轻体重、合并糖代谢异常患者予口服二甲双胍(格华止，中美上海施贵宝有限公司)(1 000 mg/d，≥1个月)、诊断糖尿病的患者同时进行内科治疗。在IVF/ICSI助孕周期开始时再次测量并记录BMI。

2. 控制性促排卵与IVF-ET：常规IVF治疗方案按照本中心诊疗常规进行。

长效长方案于月经第1～4天给予醋酸曲普瑞林(达必佳，辉凌公司，瑞士)1.875～3.75 mg皮下注射，35～45 d后开始卵巢刺激；短效长方案于排卵后7～9 d行肌肉注射醋酸曲普瑞林0.05～0.1 mg/d，两周后开始促排卵治疗。基于患者年龄、窦卵泡数、基础FSH水平和BMI选择卵巢刺激的起始剂量。主要选择重组人促卵泡刺激素(果纳芬，默克，德国)皮下注射112.5～225 IU/d或肌肉注射高纯度尿促性素(贺美奇，默克，德国)150 IU/d，必要时添加重组人黄体生成素(乐芮，默克，德国)或尿促性素(乐宝得，珠海丽珠)75～150 IU/d；当至少1个卵泡直径达18 mm时，予HCG(雪兰诺，瑞士)10 000 IU或注射用重组人绒促性素(艾泽，雪兰诺，瑞士)250 μg扳机，注射后36～38 h行阴道超声引导下取卵手术。

取卵72 h后根据胚胎情况及患者身体状态行胚胎移植或全胚冷冻，移植胚胎数均≤2个，取卵术后及鲜胚移植术后给予地屈孕酮(达芙通，雅培，荷兰)20 mg，Bid，口服和黄体酮凝胶(雪诺同，雪兰诺，瑞士)1支，Qd，阴道内用行黄体支持。本中心可利用胚胎的标准：根据伊斯坦布尔共识，在正常受精的前提下，取卵后第3天分裂胚细胞数≥7，碎片率≤15%，评分≥3分；形成囊胚的级别优于IVCB级。

3. 妊娠结局判定：胚胎移植后第14天，测量血HCG值，当HCG≥40 U/L时诊断为生化妊娠；胚胎移植后30 d若B超显示宫内妊娠囊诊断为临床妊娠；临床妊娠12周以内发生的自然流产定义为早期自然流产。

4.观察指标：一般情况参数、IVF促排卵过程中临床与实验室参数、IVF妊娠结局。可利用胚胎率=可利用胚胎数/卵裂胚胎数×100%；囊胚形成率=形成囊胚数/囊胚培养数×100%。

三、统计学方法

结 果

一、3组PCOS患者的一般资料与基础情况

PCOS患者的1 323个周期中721个周期(54.5%)纳入偏瘦/正常组，435个周期(32.9%)纳入超重组，167个周期(12.6%)纳入肥胖组。其中肥胖组的不孕年限相较于偏瘦/正常组升高，正常/偏瘦组的基础FSH、LH、T与超重组和肥胖组相比有统计学差异(P<0.05)；而3组的年龄和不孕类型构成比之间没有显著性差异(P>0.05)(表1)。

表1 三组患者的一般资料比较[(-±s)，%]

注：与偏瘦/正常组比较，*P<0.05；与超重组比较，#P<0.05

二、3组PCOS患者的IVF/ICSI临床及实验室参数比较

3组患者的Gn用量、Gn天数比较存在显著性差异(P<0.001)，偏瘦/正常组Gn用量最少、Gn时间最短，肥胖组Gn用量最多、Gn时间最长。3组间两两比较偏瘦/正常组的HCG扳机日E2和P值高于其他两组；偏瘦/正常组的获卵数相较于其他两组增多；与超重组比较，偏瘦/正常组的大卵泡(直径≥14 mm)数增多，以上差异均有统计学意义(P<0.05)。3组间的HCG日子宫内膜厚度比较无显著性差异(P>0.05)。整体而言，在进行IVF/ICSI的PCOS患者中，随着BMI升高，Gn用量和Gn时间增加，扳机日的E2和P水平降低。此外，偏瘦/正常组中因预防卵巢过度刺激综合征(OHSS)取消移植率和中度至重度OHSS发生率显著高于其他两组(P<0.05)(表2)。

由于ICSI助孕的患者精子因素可能对于胚胎形成结局有影响，所以我们将3组研究对象进一步分为IVF亚组和ICSI亚组，统计分析其胚胎形成结局。结果显示：偏瘦/正常组IVF亚组的可利用胚胎数、可利用胚胎率显著高于超重组、肥胖组的IVF亚组；偏瘦/正常组ICSI亚组的可利用胚胎数、可利用胚胎率显著高于超重组ICSI亚组；偏瘦/正常组IVF亚组的有囊胚形成周期率显著高于超重组IVF亚组(P均<0.05)(表3)。

表2 三组患者的促排卵情况比较[(-±s)，%]

注：与偏瘦/正常组比较，*P<0.05；与超重组比较，#P<0.05

表3 各不同亚组的胚胎结局比较[(-±s)，%]

注：与偏瘦/正常组 IVF亚组比较，*P<0.05；与偏瘦/正常组ICSI亚组比较，#P<0.05

三、3组PCOS患者的IVF/ICSI-ET结局比较

从1 323个周期中筛选出进行了新鲜周期移植的800个周期，仍按照上述BMI标准分为偏瘦/正常组、超重组和肥胖组。3组的基础T比较无显著性差异(P>0.05)，其他一般资料数据变化情况与表1相似(表4)。偏瘦/正常组的获卵数显著高于超重组，HCG扳机日P水平亦显著高于超重组(P<0.05)。3组的HCG日大卵泡个数比较无显著性差异(P>0.05)，除此之外其他实验室参数变化与表2类似(表5)。

将3组进一步分为IVF亚组和ICSI亚组，统计其妊娠结局。3组IVF亚组间平均移植胚胎数比较无显著性差异(P>0.05)；偏瘦/正常组ICSI亚组的平均移植胚胎数显著高于肥胖组ICSI亚组(P<0.05)。3组IVF亚组间生化妊娠率、临床妊娠率、活产率、异位妊娠率和早期自然流产率比较均无显著性差异(P>0.05)；3组ICSI亚组的各观察指标比较亦无显著性差异(P>0.05)；随着BMI增加，各IVF亚组的胚胎种植率呈下降趋势，但尚无显著性差异(P>0.05)(表6)。

表4 鲜胚移植三组患者的一般资料比较[(-±s)，%]

注：与偏瘦/正常组比较，*P<0.05；与超重组比较，#P<0.05

表5 鲜胚移植三组患者的促排卵情况比较(-±s)

注：与偏瘦/正常组比较，*P<0.05；与超重组比较，#P<0.05

表6 鲜胚移植三组患者的临床结局比较[(-±s)，%]

注：与偏瘦/正常ICSI亚组比较，*P<0.05

讨 论

在尝试一线、二线的助孕治疗未果后，PCOS患者常寄希望于IVF-ET技术。这类PCOS患者常常合并有严重的糖脂代谢紊乱等内分泌综合征，其中部分患者还合并肥胖症。肥胖是影响妊娠的独立危险因素，但关于肥胖对IVF/ICSI治疗结果的影响，目前相关研究的结论并不一致，早期研究报道认为BMI并不影响IVF结局[5，12-13]，但近年来越来越多的研究结论与之前结论相左[6-10]。目前国内外也有许多关于肥胖对于PCOS患者IVF/ICSI治疗结局影响的相关研究，但其中不少研究样本量不够。此外，国外的此类研究通常采用WHO标准定义超重和肥胖(超重：BMI≥25 kg/m2，肥胖：BMI≥30 kg/m2)，这不太符合亚洲人群的情况。因此，本文回顾性分析了我中心2015～2016年PCOS患者的1 323个IVF/ICSI治疗周期的参数及助孕结局。按照亚洲标准的BMI值分为3组：偏瘦/正常体重组(BMI<24 kg/m2)、超重组(24≤BMI<28 kg/m2)和肥胖组(BMI≥28 kg/m2)，发现3组的Gn用量、Gn时间两两比较有统计学差异(P<0.05)，表现为偏瘦/正常组Gn用量最少、Gn时间最短，而肥胖组Gn用量最多、Gn时间最长；偏瘦/正常组的扳机日血E2、P值和获卵数均明显高于超重组和肥胖组。这与大多数类似研究的结果[14-15]一致，提示在PCOS患者中BMI升高会负向影响促排卵过程。这可能是由于BMI升高导致的药物代谢动力学改变使Gn的有效血药浓度降低，也可能与脂肪组织增多导致瘦素的分泌升高有关[15]。此外，偏瘦/正常组的预防OHSS致周期取消率和中重度OHSS发生率均显著高于超重组及肥胖组，提示低BMI是OHSS的危险因素。

既往对于BMI是否影响ART助孕结局的观点尚存在争议，Styne-Gross等[13]对536名接受供卵助孕的患者资料进行分析，结果显示肥胖对于胚胎着床率等妊娠结局无明显影响；Schliep等[10]分析721个IVF周期的结果也显示肥胖对于IVF治疗结局无负面影响。而Luke等[16]在2011年对45 163个胚胎移植周期进行回顾性分析发现，高BMI对于临床妊娠率及活产率均有负向影响。在接受IVF/ICSI治疗的PCOS人群中，BMI是否会影响其助孕结局，对此研究结果也不一致。Provost等[17]回顾性分析16 000例PCOS患者进行IVF/ICSI治疗周期的临床资料发现，BMI大于30 kg/m2的患者胚胎着床率和临床妊娠率明显低于BMI正常患者；而与BMI正常患者比较，BMI大于50 kg/m2患者的早期自然流产率明显升高。Huang等[18]分析128名PCOS患者的IVF周期结局也发现正常体重或偏瘦型(BMI<24 kg/m2)PCOS患者的临床妊娠率明显高于超重和肥胖(BMI≥24 kg/m2)患者。而Pan等[14]2018年回顾性分析1 074例进行IVF/ICSI治疗的PCOS患者结果显示，高BMI对于中国PCOS患者的妊娠结局无明显负面影响。本研究结果显示进行了新鲜周期移植的800个周期中，从偏瘦/正常组至肥胖组IVF亚组间胚胎着床率呈下降趋势，但尚无显著性差异(P>0.05)；早期自然流产率在3组IVF亚组及ICSI亚组间亦无显著性差异(P>0.05)。这与Pan等[14]2018年的大样本回顾性分析结果一致，而与Provost等[17]的大样本分析结果有差别，其研究显示肥胖可导致IVF的早期自然流产率上升；这种差别可能是由于两个研究依据BMI划分组别时的标准不一致且人群结构有差异引起的。Provost等[17]研究中BMI大于30 kg/m2的患者占比接近30%，而本研究中BMI大于30 kg/m2的患者仅45例，占比约5.6%。且本研究中未出现病态性肥胖的PCOS患者(BMI≥40 kg/m2)，这可能与本中心对PCOS患者进行IVF治疗前必要时给予了生活方式干预有关。

目前，高BMI对IVF临床结局潜在负面影响的具体机制仍不清楚。有研究表明肥胖患者的卵母细胞质量下降，如过度肥胖患者的卵母细胞纺锤体数量及排列相较于体重正常患者均出现异常[19]，其原因可能包括肥胖患者的卵泡液成分发生变化、卵母细胞代谢的微环境变化等[20-23]。此外，肥胖还可能影响子宫内膜容受性。Bellver等[6]2013年回顾性分析了9 587个供卵IVF周期，所有捐赠的卵母细胞均来自于正常体重患者，结果显示受卵患者的BMI升高，临床妊娠率、胚胎种植率和活产率明显下降(P<0.05)。本研究结果显示偏瘦/正常组、超重组及肥胖组间的HCG日子宫内膜厚度比较无显著性差异(P>0.05)；相较于超重组及肥胖组的IVF亚组，偏瘦/正常组IVF亚组的可利用胚胎数增多、可利用胚胎率升高；偏瘦/正常组IVF亚组的有囊胚形成周期率亦显著高于超重组IVF亚组。提示3组IVF亚组中，偏瘦/正常患者的胚胎发育潜能最好、卵母细胞的质量较优。

综上所述，在进行IVF/ICSI助孕的PCOS患者中，BMI升高会影响促排卵反应，所需Gn量增加、Gn促排天数延长，同时HCG扳机日E2及P值下降、获卵数减少。虽然本研究结果显示鲜胚移植周期中偏瘦/正常组、超重组及肥胖组的妊娠结局比较无显著性差异，但3组间的样本量有一定差异，且随着BMI增加，3组IVF亚组间的胚胎种植率呈略下降的趋势。因此，在临床工作中对于行助孕治疗前PCOS患者的BMI控制仍应给予一定重视。