血液透析联合血液灌流治疗尿毒症脑病效果及对患者血清脑源性神经营养因子和神经肽Y的影响

张绎平,韩亚荣,刘云霞,张宝桐,任丽丽,郭冬慈,吴 丹,富 丽

1.锦州医科大学研究生学院 (锦州121000);2.锦州医科大学附属第一医院血液透析室(锦州121000);3.辽宁省辽阳市中心医院血液透析室(辽阳111000)

尿毒症脑病是慢性肾衰竭的并发症，与中大分子的毒素蓄积有关，患者常伴有易疲乏、易怒、注意力不集中和意识障碍等[1]。病变进展时血清中与神经损伤相关的指标出现明显变化，如脑源性神经营养因子(Brain-derivedneurotrophicfactor, BDNF)和神经肽Y(NeuropeptideY, NPY)，两者在正常机体中的有一定的含量，对预防神经细胞的损伤或提高损伤的神经细胞修复能力有一定作用，也对神经细胞的可塑性调节起重要的作用[2-3]。血液透析(Hemodialysis, HD)联合血液灌流(Hemoperfusion, HP)是治疗尿毒症的有效方差，其可以清除大、中分子及小分子物质。本研究观察HD+HP在尿毒症脑病患者中的治疗作用，关注其对血清中BDNF和NPY含量的变化影应，探讨其临床意义。

资料和方法

1 一般资料 选择2015年1月至2017年6月在我院就诊的94例尿毒症脑病患者为研究对象，纳入标准：①符合尿毒症的诊断标准；②伴有神经症状及明显实验室指标的变化。排除标准：①不明原因的精神疾病患者；②脑血管疾病；③精神疾病史。患者家属均签属知情同意书。其中男51例，女43例，年龄45～81(58.9±9.3)岁。慢性肾小球肾炎50例，高血压肾病28例，糖尿病肾病18例。94例患者随机分为对照组、观察组，各47例。观察组中男27例，女20例，年龄46～80(68.6±7.4)岁。对照组中男24例，女23例，年龄45～81(59.2±6.7)岁。两组患者一般资料及原发疾病类型比较无统计学差异(P<0.05)。

2 治疗方法 两组均进行常规治疗，即营养控制、促红细胞生成素及降压等治疗，部分患者应用敏感抗菌素治疗，并针对相关症状予以对症治疗。HD为瑞典AK-95血透机，应用Gambro血仿膜1.3 m2及合成膜透析器，HP应用HA130型树脂灌流器，透析液为碳酸盐透析液。透析器与HA130型树脂灌流器串联，灌流器在透析器之前，血液量150～200 ml/min，肝素首剂量0.5 mg/kg静注，并及时调整肝素用量，先灌流，透析3 h，饱和后再血透1.5 h，总共治疗时间4.5 h，每周2次，观察2周。

3 疗效标准 显效:各种精神症状消失,各指标明显改善;有效：精神症状明显缓解,各指标有所改善;无效:症状无改善、加重、或死亡。显效+有效=总有效。

4 BDNF和NPY的检测 BDNF和NPY试剂购自苏州睿赢生物技术公司。两组患者于治疗前(确诊后)的次日清晨、治疗2周后(治疗后)的次日清晨抽取3 ml静脉血，1500 r/min共离心20 min，将血清分离，并在-25 ℃冰箱中进行保存。样本均于2个月内集中检测，应用ELISA法检测，依说明书的步骤进行操作，并由同一检验师完成，做好质控工作。

5 统计学方法 应用SPSS17.0统计学软件,计量资料的比较应用t检验，率的比较应用卡方检验， 以α=0.05为检验水准。

结 果

1 两组疗效比较 观察组的总有效率80.9%明显高于对照组的61.7%，两组比较差别有统计学意义(χ2=4.209，P<0.05)，见表1。

表1 两组疗效比较[例(%)]

2 两组治疗前、后肾功能变化比较 两组治疗前BUN和Scr的比较差别无统计学意义，治疗后两者均下降，但是观察组下降值更明显，见表2。

表2 两组治疗前、后血清BUN和Scr变化比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

3 两组治疗前、后β2-MG和iPTH变化比较 两组治疗前β2-MG和iPTH的比较差别无统计学意义，治疗后β2-MG和iPTH均下降，但是观察组的下降值明显高于对照组，见表3。

表3 两组治疗前、后β2-MG和iPTH变化比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

4 两组治疗前、后BDNF和NPY变化比较 两组治疗前BDNF和NPY的比较差别无统计学意义，治疗后BDNF和NPY均升高，但是观察组的升高值明显高于对照组，见表4。

讨 论

尿毒症脑病的发生过程复杂，主要与机体内的毒素堆积后使神经细胞间质的毛细血管通透能力增加，脑内蓄积大量的毒性物质，影响脑的代谢率、突触的传递和神经元的相互作用，引起脑功能下降，引发一系列神经和精神症状[4]。

表4 两组治疗前、后血清BDNF和NPY变化的比较(μg/L)

注：与治疗前比较，*P<0.05

透析时间越长，发生尿毒症脑病的概率越大。也有研究认为病变的形成与硫酸吲哚酚、氨甲酰化蛋白质、甲状旁腺激素在体内含量过高有关，对其进行清除对改善症状有积极的作用[5]。HP是将机体内的血液引至灌流器，由于其含有吸附剂，可以使毒物进行清除，净化血液。但是HP对机体的水、电解质和酸碱平衡不能进行有效的调节[6]。而HD可以调节血液中的小分子毒素，并能有效调节机体的电解质和酸碱平衡，两种相结合，能使更多的毒物被清除，并稳定内环境。β2-MG和iPTH是中大分子物质，β2-MG在体内能形成蓄积，在骨骼肌、软骨及心脏等部位出现淀粉样变性，引起相关器官的病变。PTH升高引起体内钙代谢紊乱，在脑灰白质区钙显著增加，干扰神经递在突触前释放，引起脑功能障碍；其次PTH还能引起肾素-血管紧张素分泌，减少前列腺素的分泌，引起神经系统损伤[7]。BDNF是小分子物质，是一种神经营养因子，在体内正常情况下有表达，能对海马、杏仁核及相关神经细胞起刺激作用，可以维持神经细胞的结构[8]。BDNF能引起凋亡抑制基因的表达，使损伤神经的继发性损伤减少，并引起神经突触的可塑性发生明显变化[8]。BDNF在多种神经系统损伤性疾病及精神疾病中的表达下调，对诱发抑郁及情感障碍等也有一定作用[9]。NPY是神经肽的一种，包括36氨基酸，其具有保守序列，是NPY功能的重要特征，NPY在中枢神经系统中含量丰富，尤其是情感调节相关区域，如下丘脑、杏仁核、海马等处，通过不同的受体亚型发挥神经递质分泌和神经调节的作用。有研究显示在小鼠脑室内注射高剂量的NPY，可以产生镇静及抗焦虑的效应[10]。形态学有证据表明NPY在血浆中的含量可在一定程度上判定中枢神经系统中的含量。NPY的SNP位点的结构可能是引起损伤的功能性位点[11]。

本研究结果显示观察组的效果较为明显，提示联合治疗对患者的获益多，临床中可以积极应用。联合治疗对BUN、Scr、iPTH和β2-MG的下降作用更明显，联合治疗对肾功能的改善更正理想，对iPTH和β2-MG两类大分子物质的清除作用更好。HD适用于容易通过透析膜且分子量小的物质，主要以离子化程度高的物质更理想，而HP的特点是使血液通过特制吸附剂后，并将有害物质清除，主要是针对高分子物质[12-13]。两者有一定的互补作用，即能对肌球蛋白等大分子物质进行清除[14]，又可以纠正机体的酸碱平衡，优化体内的神经递质，改善症状[15-16]。联合治疗对BDNF和NPY的上调值更明显，提示HD联合HP可以改善以BDNF和NPY为主的内环境，使以BDNF和NPY介导的内环境的稳定性提高。BDNF和NPY在患者血清中的表达下降，提示患者伴有神经元的损伤增加，而对神经元的保护作用减弱。有观点认为BDNF对神经细胞的形成、分化和修复有重要促进作用，同时可以促进神经代谢功能，提高细胞的可塑性，为神经细胞提供营养和保护作用[11]。有研究认为BDNF可能通过对凋亡的调控减少神经细胞死亡，促进神经元的修复和再生功能[17]。BDNF能引起突触间相关的神经递质(如5-HT)的大量分泌，使突触间的联接更紧密，功能更稳定[18]。因此两者在机体中的表达提高，对改善病变有重要作用[19]。但是HD联合HP对BDNF和NPY调节的具体机制可能更复杂，其机理有待更多研究证实。

总之，HD联合HP对尿毒症脑病的治疗效果明显，能清除尿毒症毒素，提高治疗效果，并能有效调节血清中BDNF和NPY的含量。