拉米夫定联合阿德福韦酯治疗对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者肝纤维化指标及血清炎性因子的影响

张慜鋆 金志恒 王健

【摘要】 目的：探讨拉米夫定联合阿德福韦酯对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者肝纤维化指标及血清炎性因子的影响，分析其可能作用机制。方法：选择荆州市第二人民医院2016年1-12月收治的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者128例为研究对象，根据入院单双号随机分为观察组和对照组，各64例。对照组给予阿德福韦酯治疗，观察组给予拉米夫定联合阿德福韦酯治疗，治疗1年后，比较两组肝脏纤维化、肝功能、炎性因子等指标。结果：观察组血清透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）含量均明显低于对照组（t=15.759、10.558、14.751，P<0.01）;血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBil）含量均明显低于对照组（t=13.957、14.833、20.983，P<0.01）;血清白细胞介素-6（IL-6）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）含量均明显低于对照组（t=10.933、12.394、8.360，P<0.05）。结论：拉米夫定联合阿德福韦酯治疗有助于阻止失代偿期乙型肝炎肝硬化患者肝纤维化进展，改善肝功能，可能与降低血清炎性因子表达水平等因素有关。

【关键词】 失代偿期; 乙型肝炎肝硬化; 拉米夫定; 阿德福韦酯; 肝纤维化; 炎性因子

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of the hepatic fibrosis index and serum inflammatory factors in patients with decompensated hepatitis B cirrhosis treated with Lamivudine and Adefovir Dipivoxil，both to analyze its possible mechanism.Method：128 patients with decompensated hepatitis B cirrhosis treated in the Second Peoples Hospital of Jingzhou were selected from January 2016 to December 2016.According to admission single-double numbers，patients were randomly divided into the observation group and the control group，64 cases in each group.In the control group，patients were treated with Adefovir Dipivoxil，in the observation group，patients were treated with Lamivudine plus Adefovir Dipivoxil.After one year of treatment，the indexes of liver fibrosis，liver function and inflammatory factors were compared between the two groups.Result：The levels of serum HA，LN and PCⅢ in the observation group were significantly lower than those in the control group（t=15.759，10.558，14.751，P<0.01）.Serum levels of ALT，AST and TBil in the observation group were significantly lower than those of the control group（t=13.957，14.833，20.983，P<0.01）.The contents of serum IL-6，hs-CRP and TNF-α in the observation group were significantly lower than those of the control group（t=10.933，12.394，8.360，P<0.05）.Conclusion：Lamivudine combined with Adefovir Dipivoxil treatment can help to prevent the progression of hepatic fibrosis in patients with decompensated hepatitis B cirrhosis and improve liver function，which may be related to factors such as reducing the expression level of serum inflammatory factors.

【Key words】 Decompensated; Hepatitis B cirrhosis; Lamivudine; Adefovir Dipivoxil; Index of liver fibrosis; Inflammatory cytokines

First-authors address：The Second Peoples Hospital of Jingzhou，Jingzhou 434000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.05.006

失代償期乙型肝炎肝硬化是肝硬化晚期，5年生存率仅为14%[1]。除常规保肝、抗炎、抗纤维化治疗外，关键在于抗病毒治疗。拉米夫定能有效抑制乙型肝炎病毒（HBV）的复制，延缓乙型肝炎疾病进展，拉米夫定在慢性乙肝的疗效上已经有诸多报道[2-5]，但长期应用耐药发生率较高，易发生肝功能损害。阿德福韦酯是乙型肝炎病毒-脱氧核糖核酸（HBV-DNA）反转录酶抑制剂，可抑制拉米夫定耐药现象[6]。两者联合应用被各国指南推荐为失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的首选治疗方案。相关研究表明，炎症反应在乙型肝炎肝硬化中发挥着重要的作用，其血清表达水平与肝硬化程度呈正相关[7]。拉米夫定联合阿德福酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化文献报道很多，多从治疗有效性与安全性展开研究。本文采取随机对照研究的方法，探讨拉米夫定联合阿德福韦酯对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者肝纤维化及血清炎性因子的影响，旨在分析其可能作用机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择荆州市第二人民医院2016年1-12月收治的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者128例为研究对象，纳入标准：（1）均符合中华医学会感染病分会修订的诊断标准和《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》诊断标准[8-9];（2）肝功能Child-Pugh分级B级或C级;（3）未接受过抗病毒治疗或免疫调节治疗者。排除标准：（1）其他原因所引起肝硬化;（2）其他严重脏器疾病史者;（3）药物过敏者;（4）中途退出者或死亡者。其中男90例，女38例;年龄20～62岁，平均（35.42±4.30）岁;病程2～16年，平均（10.09±1.15）年;Child-Pugh分级：B级120例，C级8例。根据入院病历单双号随机分为观察组和对照组，各64例。经医院伦理委员会批准（KY2015-20），告知研究事项后，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法 对照组给予阿德福韦酯胶囊（生产厂家：江苏正大天晴药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20060666，规格：10 mg×14粒）口服，10 mg/次，1次/d;观察组给予拉米夫定（生产厂家：安徽贝克生物制药有限公司，批准文号：国药准字H20103618，规格：100 mg×14片）口服，100 mg/次，1次/d，联合阿德福韦酯治疗，阿德福韦酯用法同对照组。两组均连续治疗1年。

1.3 观察指标

1.3.1 肝纤维化指标 治疗前、治疗1年后，采集两组患者空腹静脉血4 mL，3 000 r/min离心10 min（离心半径3 cm）取血清，采用日立7600型全自动生化分析仪（仪器购自日本株式会社日立高新技术）检测血清透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）含量，检验方法：放射免疫检测法，试剂购自武汉博士德生物工程有限公司。

1.3.2 肝功能 治疗前、治疗1年后，采集两组患者空腹静脉血4 mL，3 000 r/min离心10 min（离心半径3 cm）取血清，采用日立7600型全自动生化分析仪（仪器购自日本株式会社日立高新技术）检测血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBil）含量。检测方法：酶联免疫吸附法，试剂均购自北京晶美生物工程有限公司。

1.3.3 血清炎性因子 治疗前、治疗1年后，采集两组患者空腹静脉血4 mL，3 000 r/min离心10 min（離心半径3 cm）取血清，采用日立7600型全自动生化分析仪（仪器购自日本株式会社日立高新技术）检测血清白细胞介素-6（IL-6）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）含量。检测方法：IL-6、TNF-α采用酶联免疫吸附法，hs-CRP免疫透视比浊法，试剂均购自北京晶美生物工程有限公司。

1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者的性别、年龄、病程、Child-Pugh分级比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组患者治疗前后肝纤维化指标比较 治疗前，两组血清HA、LN、PCⅢ含量比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗1年后，两组血清HA、LN、PCⅢ含量均明显低于同组治疗前（P<0.05），且观察组血清HA、LN、PCⅢ含量均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.01）。见表2。

2.3 两组患者治疗前后的肝功能指标比较 治疗前，两组血清ALT、AST、TBil含量比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗1年后，两组血清ALT、AST、TBil含量均明显低于同组治疗前（P<0.05），且观察组血清ALT、AST、Tbil含量均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.01）。见表3。

2.4 两组患者治疗前后血清炎性因子含量比较 治疗前，两组血清IL-6、hs-CRP、TNF-α含量比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗1年后，两组血清IL-6、hs-CRP、TNF-α含量均明显低于同组治疗前（P<0.05），且观察组血清IL-6、hs-CRP、TNF-α含量均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3 讨论

流行病学调查表明，我国约有3 000万慢性乙型肝炎患者，其中0.4%～14.2%会演变为肝硬化[10]。发生机制尚不完全阐明，可能与HBV持续感染、肝脏炎性反应、肝细胞坏死等因素有关[11]。相关研究认为，对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者而言，无论HBV-DNA水平如何，均应进行抗病毒治疗。由于干扰素易导致肝衰竭，已被列为治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的禁用药物，核苷类药物就成为唯一可选择的失代偿期乙型肝炎肝硬化抗病毒用药。

阿德福韦酯是一种单磷酸腺苷无环核苷类似物，可在体内分解为阿德福韦二磷酸盐，能与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争或整合到病毒脱氧核糖核酸（DNA），发挥抗病毒作用，但有一定的肾毒性，导致患者血清肌酐异常升高与血磷异常降低，且抗病毒治疗效果一般[12]。拉米夫定是目前最具代表性的核苷类抗病毒药物，可在HBV感染细胞中代谢生成拉米夫定磷酸盐，阻断病毒DNA的合成，持续抑制HBV复制，长期应用可减轻或阻止肝纤维化进展，但连续服用1～2年耐药率高达14%～38%[13]。对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者而言，既要保证抗病毒治疗效果，又要预防耐药所致肝功能受损，越来越多的研究表明，拉米夫定联合阿德韦酯治疗是解决这些问题的希望所在，阿德福韦酯不易产生耐药，可抑制拉米夫定所致变异株，是拉米夫定耐药的补救治疗，两者联合应用可控制互补作用[14]。贾鹏等[15]研究认为，拉米夫定联合阿德福韦酯治疗相较阿德福韦酯单独治疗而言，可明显降低失代偿期乙型肝炎肝硬化患者血清ALT、AST、TBil含量，张逸强等[16]通过对136例乙型肝炎肝硬化患者的随机报道中，认为拉米夫定联合阿德福韦酯治疗有助于改善乙型肝炎肝硬化患者肝功能，本文通过比较两组血清肝纤维化指标（HA、LN、PCⅢ）、肝功能指标（ALT、AST、TBil），所得结论也支持上述观点。

乙型肝炎肝硬化发病机制非常复杂，肝脏炎症反应是其中主要原因之一[17]。白细胞介素-6（IL-6）能促进肝脏炎症反应，诱发肝纤维化;超敏C反应蛋白（hs-CRP）是由肝脏合成的全身性炎症反应标志物，其表达水平与肝组织炎症反应密切相关;肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是肝脏炎症反应的重要介质，可诱导IL-6产生，参与肝内炎性损伤过程。相关研究表明，乙型肝炎肝硬化患者血清IL-6、hs-CRP、TNF-α均呈异常高表达状态[18]。本研究显示，观察组血清IL-6、hs-CRP、TNF-α均明显低于对照组（P<0.05），与文献[19-20]报道类似，这可能是拉米夫定联合阿德福韦酯治疗失代偿期肝硬化患者可能作用机制之一。

本研究结果表明，拉米夫定联合阿德福韦酯治疗有助于阻止失代偿期乙型肝炎肝硬化患者肝脏纤维化进展，改善肝功能，可能与降低血清炎性因子表达水平有关。本文研究局限性有二：一是缺乏对拉米夫定联合阿德福韦酯治疗可能作用机制的深入分析，二是缺乏对肝纤维化、血清炎性因子的动态观察，且未对可能出现的不良反应进行比较，这均有待于后续研究中去不断完善。

参考文献

[1] Woo H Y，Choi J Y，Yoon S K，et al.Rescue therapy with adefovir in decompensated liver cirrhosis patients with lamivudine-resistant hepatitis B virus[J].Clin Mol Hepatol，2014，20（2）：168-176.

[2]秦金环，杨丽华，王爱菊.拉米夫定治疗慢性乙型肝炎HBeAg血清转换的临床研究[J].中国实用医药，2007，2（3）：49-51.

[3]姚光弼，王宝恩，崔振宇.拉米夫定治疗慢性乙型肝炎病人的长期疗效[J].中华肝脏病杂志，1999，7（2）：80-83.

[4]温瑾.拉米夫定治疗病毒型乙型肝炎的临床观察[J].中国医药指南，2012，10（20）：164-165.

[5]温小凤，李雪梅，谢后禹，等.拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的疗效研究[J].中华实验和临床病毒学杂志，2002，16（4）：395-397.

[6]贺露露，陈飞.阿德福韦酯联合拉米夫定治疗乙型肝炎肝硬化患者血清细胞因子水平的变化[J].实用肝脏病杂志，2017，20（2）：234-235.

[7] Ferreira Sda C，Chacha S G，Souza F F，et al.IL-18，TNF，and IFN-γ alleles and genotypes are associated with susceptibility to chronic hepatitis B infection and severity of liver injury[J].J Med Virol，2015，87（10）：1689-1696.

[8]中華医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].中华肝脏病杂志，2005，13（12）：881-891.

[9]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）[J].胃肠病学，2016，21（4）：219-240.

[10]李新文，高伟祺.扶正化瘀胶囊联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗乙型肝炎病毒肝硬化的临床观察[J].中国药物与临床，2016，16（12）：1824-1825.

[11] Stalke P，Rybicka M，Wróblewska A，et al.An initial assessment of correlations between host- and virus-related factors affecting analogues antiviral therapy in HBV chronically infected patients[J].Medical Science Monitor International Medical Journal of Experimental & Clinical Research，2014，20（10）：321-328.

[12]孙年霞.阿德福韦酯对乙肝肝硬化患者肝功能及纤维化状态的影响[J].海南医学院学报，2016，22（16）：1803-1805，1808.

[13]吴亚平.阿德福韦酯、拉米夫定联合乳果糖治疗乙型肝炎肝硬化的疗效及纤维化保护作用[J].肝脏，2017，22（5）：439-442.

[14] Wang G L，Liu Y，Qiu P，et al.Cost-effectiveness of Lamivudine，Telbivudine，Adefovir Dipivoxil and Entecavir on decompensated hepatitis B virus-related cirrhosis[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2016，20（5）：866-872.

[15]贾鹏，吕巍巍.阿德福韦酯和拉米夫定治疗乙肝肝硬化失代偿期的疗效和不良反应[J/OL].临床医药文献电子杂志，2016，3（8）：1540，1542.

[16]张逸强，石贵福.拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗乙型肝炎肝硬化患者疗效分析[J].实用肝脏病杂志，2017，20（3）：360-361.

[17] Tzeng H T，Tsai H F，Chyuan I T，et al.Tumor necrosis factor-alpha induced by hepatitis B virus core mediating the immune response for hepatitis B viral clearance in mice model[J].PLoS One，2014，21（7）：e103008.

[18]张雷，戴一菲.阿德福韦酯联合还原型谷胱甘肽对代偿期乙型肝炎后肝硬化患者肝功能和炎性因子水平的影响及其疗效分析[J].海南医学院学报，2015，21（2）：194-196，199.

[19]俞亚峰.拉米夫定对慢性乙型肝炎肝硬化患者血清白细胞介素6和白细胞介素8的影响[J].中国医师进修杂志，2014，37（6）：60-61.

[20]黄文豹，吴旻，朱国献，等.阿德福韦酯对HbeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效研究[J].中华医院感染学杂志，2014，24（10）：2438-2440.

（收稿日期：2018-07-16） （本文编辑：张爽）