卡博替尼的临床研究进展

易敏 张婷

摘  要：随着甲状腺肿瘤癌症的高发，当今人们迫切希望有效药物治疗的出现。卡博替尼是一种用于治疗甲状腺髓样癌的新药，可抑制多种激酶受体，是一个多靶点酪氨酸激酶抑制剂。本文将对甲状腺髓样癌及其产生原因，与卡博替尼的药理作用，合成路径，药代动力学，药物相互作用，药物安全性及发展前景等进行论述。

关键词：卡博替尼;甲状腺髓样癌;靶点酪氨酸激酶抑制剂

卡博替尼，又称卡赞替尼（Cabozantinib），是由美国Exelixis制药公司生产研发的新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂药物，中文化学名称为N-[4-[（6，7-二甲氧基-4-喹啉基）氧基]苯基]-N'-（4-氟苯基）-1，1-环丙烷二甲酰胺，分子式为C28H24FN3O5，相对分子质量为501.51。该药品是2012年11月19 日由美国食品药品管理总局FDA批准的，继Vandetanib（凡德他尼，商品名：Caprelsa）之后，第二个用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC） 患者治疗的新药。

1甲状腺癌

近年来，癌症患者日益增加，甲状腺癌就是其中一种常见的内分泌系统肿瘤疾病，也是全世界范围内，发病率上升最快的肿瘤疾病之一。此种癌症其主要分为三种类型，分别为分化型甲状腺癌（DTC）、髓样癌（MTC）和未分化癌（ATC）。分化型甲状腺癌的医治方法有以下三种：根治性手术、内分泌治疗和放射性碘治疗。通过此三种方法治疗后的患者生存率最高可到达85%。髓样癌是一种起源于甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）的恶性肿瘤，放射性碘治疗、内分泌治疗和化疗等方法均对MTC无效，仅手术切除法具有部分疗效，但无法起到根治髓样癌的作用。未分化癌的恶性程度最高，目前没有标准治疗方案。

对于甲状腺髓样癌与甲状腺未分化癌患者，近年来，随着分子生物学研究的发展，新型分子靶向治点治疗有望帮助这些患者，其中小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）被发现有显著疗效，其通过抑制c-Met、RET和VEGF等受体作用治疗甲状腺髓样癌，成为晚期甲状腺癌治疗的方向之一。卡博替尼就是此方向科学研究成果，经过多项试验表明，该药物具有治疗晚期甲状腺癌的良好疗效，并已经在2012年被美国FDA批准正式进入临床使用，使许多晚期甲状腺癌患者延长其的生存期。

2卡博替尼作用原理——多激酶抑制剂

卡博替尼就是近年来成功研制的一种多激酶抑制剂，通过试验显示，卡博替尼可靶向抑制多种肿瘤疾病相关的激酶受体，如肝细胞生长因子受体（MET）、血管内皮生成因子受体2（VEGFR2）及RET等，对于RET等其他受体酪氨酸激酶也有较强抑制活性。通过抑制上述激酶活性，阻断上述酶的信号通路，从而发挥抗肿瘤作用，杀死肿瘤细胞，减少转移并抑制肿瘤血管新生。且对吉非替尼（gefitinib）耐药的非小细胞肺癌也有抑制作用。

3卡博替尼的药代动力学

卡博替尼达峰时间tmax=2-5h，半衰期t1/2=55h，口服表观分布容积V/F=349L，在血浆和组织中的线性分布为直线型分布，数值在5—5000ng/mL（r2>0.99）。达到稳态时间为连续服药15天，与血浆蛋白结合率（>99.7%）J，治疗恢复率大于80.4%，模型建立效果为96.9%—105.1%。运用UPLC-MS/MS方法测定卡博替尼在血液和组织中的含量时，分别用四个不同的计量（iv5，10mg/kg and ig 15，30mg/kg）试验，结果显示卡博替尼消除缓慢半衰期大于10小时（t1/2>10h），生物吸收度为25.6±8.3%。卡博替尼在组织的分布分别为肝脏>肺>肾>脾脏>心脏。排泄物中单剂放射性标记的卡博替尼回收，尿液含有27%，粪便含有54%。

4药物相互作用

服用卡博替尼的患者需注意与以下药物的相互作用，从而调整用药品种与用药剂量。服用卡博替尼的患者避免长期联合使用强效CYP3A4诱导剂（如苯妥英、卡马西平、利福平、利福布丁等），不要摄取已知可诱导细胞色素P450酶活性的食物或营养添加剂（如贯叶连翘）。此外，服用卡博替尼的患者应避免联合使用强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑、奈法唑酮、伏立康唑、沙奎那韦等）。

5安全性评价

卡博替尼所致常见的药物不良反应（≥25%）包括腹泻、口腔炎、掌足红肿综合征（PPES）、毛色变色或褪色、皮肤干燥、阴囊红斑或溃疡、指甲片状出血、体重减轻、食欲不振、味觉障碍、恶心、口腔痛、疲乏、高血壓、腹痛和便秘。常见的实验室异常（≥25%）是谷草转氨酶AST 和谷丙转氨酶ALT增加、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、碱性磷酸酶增加、血小板减少、低钙血症、低磷血症和高胆红素血症。在临床试验中发现，运用cabozantinib治疗的患者，有3%产生严重出血（出血包括咳血和胃肠道出血）。发生胃肠道穿孔和瘘管形成的概率分别为3%和1%。因此，对服用卡博替尼的患者时应密切监控其出血体征和症状，有穿孔或瘘管形成的患者，严重出血患者，应终止服用cabozantinib和终止cabozantinib治疗。

参考文献

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