不稳定型心绞痛合并2型糖尿病患者血糖控制水平对氯吡格雷抗血小板治疗的影响

倪延硕　程自平　赵韧　陈刚

【摘要】 目的 探討不稳定型心绞痛合并2型糖尿病患者血糖控制水平对氯吡格雷抗血小板治疗的影响。方法 111例不稳定型心绞痛合并2型糖尿病患者， 按照糖化血红蛋白（HbA1c）的不同分为血糖正常组（HbA1c<6.5%， 45例）、血糖轻度异常组（6.5%≤HbA1c<7.5%， 33例）、血糖中度异常组（7.5%≤HbA1c≤8.5%， 20例）， 血糖重度异常组（HbA1c>8.5%， 13例）。比较四组患者的一般资料， 再测定氯吡格雷治疗前、治疗后7 d的血小板聚集率（PAR）， 根据治疗前后PAR差值（血小板聚集抑制率）评价四组患者氯吡格雷抵抗发生情况。结果 四组患者的男性、年龄、血小板（PLT）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、吸烟史、饮酒史、高脂血症及经皮冠状动脉介入治疗（PCI）一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05）。血糖轻度、中度、重度异常组的血糖聚集抑制率分别为（18.21±8.75）%、（14.14±2.08）%、（9.00±5.81）%， 均明显低于血糖正常组的（22.82±9.05）%， 且血糖轻度异常组的血糖聚集抑制率明显高于血糖中度、重度异常组， 血糖中度异常组的血糖聚集抑制率明显高于血糖重度异常组， 差异均有统计学意义（P<0.05）。血糖轻度、中度、重度异常组的氯吡格雷抵抗发生率分别为30.3%、35.0%、53.8%， 均明显高于血糖正常组的11.1%， 差异均有统计学意义（P<0.05）。但血糖轻度、中度、重度异常组的氯吡格雷抵抗发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论 不稳定型心绞痛合并2型糖尿病患者血糖控制水平会影响氯吡格雷抗血小板治疗效果， 同时随着血糖水平的升高氯吡格雷抵抗发生率显著增加， 血小板聚集抑制率显著降低。

【关键词】 不稳定型心绞痛;糖化血红蛋白;2型糖尿病;氯吡格雷抵抗

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.25.001

Effect of blood glucose control level on antiplatelet therapy with clopidogrel in patients with unstable angina pectoris and type 2 diabetes mellitus   NI Yan-shuo， CHENG Zi-ping， ZHAO Ren， et al. Department of Internal Medicine-Cardiovascular， First Affiliated Hospital of Anhui Medical University， Hefei 230022， China

【Abstract】 Objective   To discuss the effect of blood glucose control level on antiplatelet therapy with clopidogrel in patients with unstable angina pectoris and type 2 diabetes mellitus. Methods   A total of

111 patients with unstable angina pectoris and type 2 diabetes mellitus were divided by different levels of glycosylated hemoglobin （HbA1c） into normal group （HbA1c<6.5%， 45 cases） and mild abnormal group （6.5%≤HbA1c<7.5%， 33 cases）， moderate abnormal group （7.5%≤HbA1c≤8.5%， 20 cases）， severe abnormal group （HbA1c> 8.5%， 13 cases）. The general data of groups was compared， and the platelet aggregation rate （PAR） was measured before and 7 d after clopidogrel treatment. The occurrence of clopidogrel resistance in groups was evaluated according to the difference of PAR （inhibition rate of platelet aggregation） before and after treatment. Results   There was no statistically significant difference in cases of male， age， platelet （PLT）， total cholesterol （TC）， triglyceride （TG）， smoking history， drinking history， hyperlipidemia and percutaneous coronary intervention （PCI） among groups （P>0.05）. The inhibition rate of platelet aggregation in mild， moderate and severe abnormal group were （18.21±8.75）%， （14.14±2.08）% and （9.00±5.81）% respectively， which were all obviously lower than （22.82±9.05）% in normal group. The inhibition rate of platelet aggregation in mild abnormal group was obviously higher than those of moderate and severe abnormal group. The inhibition rate of platelet aggregation in moderate abnormal group was obviously higher than that of severe abnormal group. Their difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of clopidogrel resistance in mild， moderate and severe abnormal group were 30.3%， 35.0% and 53.8% respectively， which were obviously higher than 11.1% in normal group， and their difference was statistically significant （P<0.05）. But there was no statistically significant difference in incidence of clopidogrel resistance in mild， moderate and severe abnormal group （P>0.05）. Conclusion   The level of blood glucose control in patients with unstable angina pectoris and type 2 diabetes mellitus will affect the therapeutic effect of antiplatelet therapy with clopidogrel. Meanwhile， the incidence of clopidogrel resistance increases significantly with the increase of blood glucose level， and the inhibition rate of platelet aggregation decreases significantly.

【Key words】 Unstable angina pectoris; Glycosylated hemoglobin; Type 2 diabetes mellitus; Clopidogrel resistance

随着人们生活水平的提高， 不稳定型心绞痛患者逐渐增加。不稳定型心绞痛是一种冠心病的急性心脏事件， 是急性冠状动脉综合征的重要组成部分。其中阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗是不稳定型心绞痛患者的首选治疗方法。但在临床上许多患者使用氯吡格雷常规剂量治疗后仍会发生心血管不良事件， 氯吡格雷抵抗是发生心血管不良事件的重要原因[1]。而不稳定型心绞痛合并2型糖尿病患者出现心血管不良事件的发生率明显高于非糖尿病患者[2]。近年来相关研究显示， 血糖水平与氯吡格雷抵抗存在相关性， 有研究表明高HbA1c水平是氯吡格雷抵抗的独立危险因素[3]。本文通过探讨不稳定型心绞痛合并2型糖尿病患者血糖控制水平对氯吡格雷抗血小板治疗的影响， 以期为临床诊断、治疗提供依据， 现具体报告如下。

1 资料与方法

1. 1 材料来源 选取2016年12月～2018年6月安徽医科大学第一附属医院心血管内科确诊的111例不稳定型心绞痛患者作为研究对象， 根据患者HbA1c水平的不同分为血糖正常组（HbA1c<6.5%， 45例）、血糖轻度异常组（6.5%≤HbA1c

<7.5%， 33例）、血糖中度异常组（7.5%≤HbA1c≤8.5%， 20例）， 血糖重度异常组（HbA1c>8.5%， 13例）。

1. 2 纳入标准

1. 2. 1 不稳定型心绞痛 ①冠状动脉造影检查提示患者主要冠状动脉血管中有任意一支直径狭窄程度>75%;②患者存在缺血性疼痛， 存在心电图心肌缺血的典型改变;③CT血管造影（CTA）发现冠状动脉狭窄[4， 5]。

1. 2. 2 2型糖尿病 ①既往诊断为糖尿病;②存在糖尿病的症状或任意时间血糖水平≥11.1 mmol/L、空腹血糖水平≥7.0 mmol/L;③HbA1c>6.5%[6]。

1. 3 研究方法

1. 3. 1 治疗方法 所有患者均给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗。其中阿司匹林服用方法为100 mg/次， 1次/d， 口服;氯吡格雷服用方法为75 mg/次， 1次/d， 口服。其余治疗方案相同。

1. 3. 2 检测项目 患者入院后进行血压、肝功能、肾功能、血脂检测， 并记录患者吸烟史、饮酒史、是否行PCI。

1. 3. 3 PAR测定 患者入院时及予以双联抗血小板治疗后第7天分别采用枸橼酸钠抗凝管空腹采集静脉血3 ml。运用光比浊法测定二磷酸腺苷（ADP）诱导的PAR， 根据治疗前后PAR差值<10%定义为氯吡格雷抵抗， 反之则为氯吡格雷有效[7]。

1. 4 观察指标 比较四组患者的一般资料、血小板聚集抑制率及氯吡格雷抵抗发生情况。

1. 5 统计学方法 采用SPSS16.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 两组间比较采用t检验， 多组间比较采用方差分析;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 四组患者一般资料比较 四组患者的男性、年龄、PLT、TC、TG、吸烟史、饮酒史、高脂血症及PCI一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2. 2 四组患者血小板聚集抑制率比较 血糖轻度、中度、重度异常组的血糖聚集抑制率分别为18.21±8.75）%、（14.14±2.08）%、（9.00±5.81）%， 均明显低于血糖正常组的（22.82±9.05）%， 且血糖轻度异常组的血糖聚集抑制率明显高于血糖中度、重度异常组， 血糖中度异常组的血糖聚集抑制率明显高于血糖重度异常组， 差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2. 3 四组患者氯吡格雷抵抗发生情况比较 血糖轻度、中度、重度异常组的氯吡格雷抵抗发生率分别为30.3%、35.0%、53.8%， 均明显高于血糖正常组的11.1%， 差异均有统计学意义（P<0.05）。但血糖轻度、中度、重度异常组的氯吡格雷抵抗发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3 讨论

氯吡格雷是我国广泛应用的抗血小板药物， 能够改善血管栓塞性疾病的预后。氯吡格雷作为噻吩吡啶类药物的前体， 需要经过肝脏细胞色素P450（CYP450）氧化后形成活性产物， 从而发挥抗血小板的作用。但在临床上始终存在氯吡格雷抵抗的发生[7]， 究其原因可能为：①氯吡格雷治疗依从性差;②存在个体差异;③合并使用抑制CYP450同工酶3A4（CYP3A4）或以CYP3A4为底物的药物[8]。目前的研究中發现氯吡格雷抵抗的发生与高密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖水平、糖化血清蛋白及超敏C反应蛋白等因素有关。本文通过对不稳定型心绞痛合并2型糖尿病患者HbA1c水平的不同进行分组， 在排除急性心肌梗死及非ST段抬高型心肌梗死发生时的患者情绪及应激因素导致的血糖水平、血脂及

C反应蛋白升高等影响因素后[9]， 更加独立地研究了血糖水平对氯吡格雷抗血小板治疗的影响。通过研究发现， 即使血糖水平正常患者也会发生氯吡格雷抵抗现象， 其原因可能为质子泵抑制剂、超敏C反应蛋白等其他相关因素对氯吡格雷的影响[8， 9]。血糖水平的升高导致了氯吡格雷抵抗发生率增加， 且随着HbA1c水平逐渐增加， 血小板聚集抑制率显著降低。同时本实验中， 当HbA1c≥7.5%时， 血糖中度、重度异常组的氯吡格雷抵抗发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。考虑其原因为血糖水平与氯吡格雷抵抗发生率并非呈线性相关。当HbA1c>8.5%时， 患者氯吡格雷抵抗发生率达最大值。但由于本研究样本量偏少， 可能会引起抽样误差导致实验结果的部分失真， 因此需要临床进一步展开研究。

综上所述， 不稳定型心绞痛合并2型糖尿病患者血糖控制水平会影响氯吡格雷抗血小板治疗效果， 同时随着血糖水平的升高氯吡格雷抵抗发生率显著增加， 血小板聚集抑制率显著降低。但血糖水平与氯吡格雷抵抗的相关性还有待临床进一步探讨。

参考文献

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[2] 陈霞. 糖尿病合并冠心病的治疗进展. 继续医学教育， 2016， 30（10）：58-59.

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[4] 中华医学会心血管病学分会， 中华心血管病杂志编辑委员会. 非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南（2016）. 中华心血管病杂志， 2017， 45（5）：359-376.

[5] 中国医师协会急诊医师分会. 急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南. 中华危重症医学杂志（电子版）， 2016， 9（2）：73-80.

[6] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2017年版）. 中国实用内科杂志， 2018， 38（4）：292-344.

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[9] 李英梅， 车在前， 丘洪， 等. 老年急性心肌梗死患者应激激素和血糖水平变化及其对预后的影响. 上海医学， 2010， 33（9）：853-856.