唑来膦酸治疗骨质疏松症对心电影响的研究

庄华烽 李毅中 王培文 林金矿 姚学东 俞海明 张荣谋 许昊

福建医科大学附属第二医院骨科，福建 泉州 362000

随着中国人口老龄化进程的加剧，骨质疏松患病人群将越来越多。伴随着骨质疏松健康宣教工作的逐步开展，越来越多的患者开始重视骨质疏松治疗。唑来膦酸是《2017年原发性骨质疏松症诊疗指南》[1]推荐的具有较广抗骨折谱的骨吸收抑制剂，使用3年后椎体骨密度提高了6.71%、髋部骨密度提高了6.02%，同时新发椎体骨折发生率降低了70%、髋部骨折发生率降低了40%、任何临床非骨折发生率降低了25%[2]，使用3年后再连续使用3年还能再提高椎体骨密度2.06%、提高髋部骨密度1.47%，同时椎体形态骨折的发生率降低49%[3]。有研究[4-6]指出唑来膦酸还可以降低骨质疏松性髋部骨折患者的死亡率及提高生存率。但有报告[3，7]指出使用唑来膦酸后有心率失常事件，如房颤的发生。也有研究[8-13]显示使用双膦酸盐并不会引起房颤等心律失常事件的增加。目前尚不清楚使用唑来膦酸是否与心房颤动有关，因此有必要对使用唑来膦酸后是否对心电产生影响进行研究。本研究的目的是通过观察输注唑来膦酸前后的心电图指标变化，了解其导致心律失常的发生率及可能的作用机制。

1 资料与方法

1.1 病例收集

本研究属前瞻性自身治疗前后的对照研究，已获福建医科大学附属第二医院伦理委员会批准。选取2018年3月至2018年8月福建医科大学附属第二医院骨科收治的90例原发性骨质疏松症患者。入选标准：绝经后女性；经双能X线骨密度仪测量的中轴骨骨密度或桡骨远端1/3处骨密度的T值≤-2.5或者既往有髋部、椎体脆性骨折病史。排除标准：房颤患者、有心脏瓣膜病史、慢性肾功能衰竭、严重的电解质紊乱、甲状腺疾病、接受抗心律失常治疗。患者年龄52～92岁，平均(68.3±9.7)岁(其中男性6名，女性84名)。体质量指数为16.0～27.8 kg/m2，平均(21.5±2.8) kg/m2。

1.2 试验方法

纳入研究的患者均进行血清生化学检查，包括血钙、血镁、血钾、血钠、血磷、血肌酐、血尿素氮等。静脉输注唑来膦酸之前行常规12导联心电图检查，静滴唑来膦酸后24～48 h内再次行常规12导联心电图检查(机器规格：aECG-18U)，心电图纸走纸速度为25 mm/s，标准电压为0.1 mV/mm。观察常规心电图参数：房率、室率、P波时限、P-R间期、QRS波时限、QRS电轴、RV5+SV1、QT间期(心室除极和复极的全过程，即QRS波群的起点到T波终点的时程)、QTc间期(排除心率影响的校正的QT间期)。比较输注唑来膦酸前后的心电参数改变。同时，定义以下情况为有意义的心电报告改变：房性或者室性早搏出现或消失；房颤的出现；室上性心动过速或者室性心动过速的出现；ST段抬高超过0.1 mV、压低超过0.05 mV；T波与QRS主波相反或者T波振幅小于同导联R波的1/10。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 患者的一般情况

患者静滴唑来膦酸前血钙、血钾、血钠、血镁、血磷、血肌酐、血尿素氮均在正常范围之内(见表1)。

表1 患者的一般情况Table 1 General conditions of patients

2.2 使用唑来膦酸前后心电图参数的变化情况

受试者的房率、室率在使用唑来膦酸后较使用前增快，前后比较差异有统计学意义(P<0.05)；QT间期使用唑来膦酸后较使用前缩短，前后比较差异有统计学意义(P<0.05)；P波时限、P-R间期、QRS波时限、QRS电轴、RV5+SV1、QTc间期使用前后比较差异均没有统计学意义(P>0.05)。见表2。其中有1例患者使用唑来膦酸后发生房颤，故退出使用唑来膦酸前后心电参数的自身配对比较。

表2 患者治疗前后心电参数比较Table 2 Comparison of ECG parameters before and after treatment

2.3 使用唑来膦酸后有意义心电图改变的报告

在该研究中，有10例(11.1%)患者的心电图报告出现有意义的改变：2例(2.2%)患者使用唑来膦酸后频发房性早搏消失；1例(1.1%)患者由房性早搏转变为房颤；2例(2.2%)患者由正常心电图转变为室性早搏；5例(5.5%)患者由正常心电图转变为ST段或T波的改变。其中由心律失常转变为无心律失常的良性变化病例2例(2.2%)；心电图提示不良变化的为8例(8.8%)。

3 讨论

本研究结果显示，使用唑来膦酸后24～48 h，受试者的房率和室率有所增加，唑来膦酸使用前后比较差异有统计学意义，这可能与使用唑来膦酸后一部分患者会出现体温升高引起整体平均心率增加有关。有研究[14]显示体温升高的原因可能与使用唑来膦酸后引起的急性期反应有关，其主要机制是由于被间接激发γδ-T细胞释放γ-干扰素和肿瘤坏死因子(TNF)导致的炎症反应。QT间期在使用后有所缩短，前后比较差异有统计学意义，但QTc使用前后的改变没有统计学意义。QT间期是反映心脏除极和复极作用的指标，而QTc间期是按心率校正的QT间期。QTc如果延迟，心律失常敏感性可能增高。本研究显示使用唑来膦酸后QT缩短，QTc无显著改变，这可能与平均心率增快有关。因此，笔者认为使用唑来膦酸对于早期心律失常的发生没有明显的影响。这与Demirtas等[15]在使用唑来膦酸治疗37例骨转移癌的研究中得出的结果相似。Aktas等[16]对100例骨质疏松患者使用唑来膦酸滴前、滴后早期及一个月后的心电图参数的研究显示，唑来膦酸在使用后的早期及晚期并不影响心电。

对于心电图的结果报告，本研究显示有2例频发房性早搏的患者在使用唑来膦酸后变为正常。Rhee等[17]在对韩国骨质疏松症妇女的一项队列研究中发现，使用双膦酸盐的房颤发生率降低。本研究中有1例患者由频发房性早搏转变为房颤(发生率为1.1%)。这种严重心律失常的发生率与其它研究[7]相近(唑来膦酸1.5%、阿仑膦酸1.3%)，但在其它研究中房颤发生率和安慰剂组相比差异没有统计学意义。本研究也显示有2例患者心电图由正常变为室性早搏，一般的心律失常的发生率为2.2%；在其他研究[2]中一般心律失常发生率比安慰剂组高，两组比较差异有统计学意义。本研究中有5例患者的心电图由正常转变为ST段改变及T波改变，但是都没有任何的临床症状，考虑可能为一过性的心肌缺血改变。

综上所述，对于使用唑来膦酸的骨质疏松患者来说，发生严重心律失常如房颤的概率相对较小，在心电方面的安全性较高。当然，如果患者在使用前存在严重的心血管疾病，应当慎用唑来膦酸或者在严密的心电监护下使用唑来膦酸。