骨钙素水平与超重、2型糖尿病、高血压和HDL-C的关联分析

黄樱 袁琳 赵东波

珠海市人民医院内分泌科，广东 珠海 519000

骨钙素(osteocalcin，OC)是由成骨细胞合成与分泌的一种特异性非胶原蛋白[1]，在成骨细胞分化及基质的矿化过程中发挥重要作用，血清中骨钙素水平常被用作骨转换和骨形成的标志，在许多研究中，OC常被用作药物对骨形成影响的有效标志物[2]。研究发现，在药物(如特立帕肽)治疗骨质疏松的过程中，OC水平的升高与骨密度的增加具有良好的相关性[3]。同时，OC也涉及到钙离子的动态平衡，OC以羧化的和羧化不全的两种形式存在。羧化不全OC充当促胰岛素分泌素，增加胰岛素的量，促进组织对胰岛素的敏感性，是防止脂肪积累的保护因子，同时还是肝脏、肾脏、骨骼肌炎症的保护因子[4]。

最近有流行病学研究以及临床试验研究证明[5]，人体内脂肪含量过高是骨质疏松以及脆性骨折的危险因素。事实上，脂肪组织分泌的几种炎性细胞因子如白细胞介素(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)对人体的骨骼组织、新陈代谢以及心血管均有不利影响。此外，其他脂肪因子如瘦素、抵抗素和脂联素参与骨代谢，由此构成了骨组织与脂肪组织之间的复杂关系。同时，人体内的脂肪组织和骨组织的相互作用通过若干骨源性分子，调节骨重建、脂肪生成、体重控制以及葡萄糖的体内平衡[6]。

目前，很少有报道证明血清OC与血脂水平以及血压之间的关系。但有研究证明，平均每周坚持长达2.5 h以上的有氧运动，人体的OC水平会提高9.8%。为了进一步探究血清OC与肥胖、血糖水平以及血压之间的关系，本文将同时从以上3个方面进行研究。

1 资料和方法

1.1 一般资料

1.1.1研究对象：选取2015年1月至2017年12月于我院内分泌科确诊的2型糖尿病合并原发性高血压患者82例，其中女性29例，男性53例，年龄43～79岁；我院体检中心的无高血压以及糖尿病史的超重者129例，其中女性98例，男性31例，年龄18～70岁；诊断为原发性高血压、血糖正常者135例，其中男性79例，女性56例，年龄19～80岁。

1.1.2纳入标准：2型糖尿病合并原发性高血压患者符合相应的诊断标准，该组患者下文简称为2型糖尿病组；超重者体质量指数(body mass index，BMI)高于24.0 kg/m2，无高血压以及糖尿病史，3个月内没有使用任何药物(包括绝经前妇女口服避孕药以及绝经后妇女接受激素替代疗法)；原发性高血压、血糖正常者符合原发性高血压诊断标准：成人(≥18岁)在安静状态下，动脉收缩压≥140 mmHg(18.7 kPa)和(或)舒张压≥90 mmHg(12.0 kPa)。所有高血压患者(无论是否伴有2型糖尿病)均服用抗高压药物，种类不限，但是若服用利尿剂则要求必须是噻嗪类。高血压组中有55例患者服用噻嗪类药物，2型糖尿病组患者中有33例服用噻嗪类药物。二甲双胍和DPP-4抑制剂是治疗糖尿病最常见的药物，2型糖尿病者中只有7例患者使用长效胰岛素治疗。肥胖组患者和高血压组患者均来自我院的体检中心，本研究已通过我院伦理委员会认证批准。

1.1.32型糖尿病的诊断依据：根据2010年美国糖尿病协会糖尿病诊断标准：满足以下任意条件可诊断为糖尿病：(1)糖化血红蛋白(HbA1c)大于或等于6.5%；(2)空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)大于或等于7.0 mmol/L(<126 mg/dL)；(3)口服糖耐量试验时2h血糖(2 h OGTT)大于或等于11.1 mmol/L(≥199.8 mg/dL)；(4)对于伴有典型的高血糖或高血糖危象症状的患者，随机血糖大于或等于11.1 mmol/L(≥199.8 mg/dL)。排除患有内分泌疾病(包括男性不育)、慢性炎症性疾病、继发性高血压、心绞痛，心肌梗死、先天性心脏病、中风、短暂性脑缺血发作的患者，以及服用甲状腺激素的患者和口服避孕药的女性患者。

1.2 评价指标

1.2.1血生化指标：所有受试对象均隔夜空腹12 h以上，次日晨(8:00～9:00)采静脉血3 mL，骨钙素采用电化学发光法测定，所用仪器为罗氏COBAS6000，使用其配套的骨钙蛋白试剂盒，严格按照试剂说明书进行参数设置；FPG采用葡萄糖氧化酶法，HbA1c采用高压液相法，血浆脂质[甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白(HDL-C)和低密度脂蛋白(LDL-C)]采用自动比色法，所用仪器为日立7180全自动生化分析仪。

1.2.2人体测量：测量受试者的身高(m)、体重(kg)、腰围(cm)(腰部最细的部位)，并计算BMI=体重(kg)/身高(m)2。

1.3 统计学处理

采用SPSS 24.0 软件进行统计学分析，受试者年龄、BMI值、腰围、骨钙素等基线计量资料采用方差分析，P<0.05 表示差异有统计学意义；采用Pearson相关分析探究影响OC水平的相关单因素；选择影响OC水平的显著相关因素进行多重线性回归，探究影响OC水平的独立相关因素，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

3组患者在年龄、HDL-C间差异无统计学意义，在其他资料指标以及血浆脂质指标结果以及血糖水平间差异均有统计学意义。肥胖组OC的平均值为(13.3±6.9)ng/mL，高血压组OC的平均值为(13.1±6.1)ng/mL，2型糖尿病组OC的平均值为(11.2±5.7)ng/mL，3组间OC水平差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 各组一般资料比较Table 1 Comparison of basic data between groups

2.2 影响OC的相关因素分析

2.2.1影响OC的Pearson相关分析：以OC值为因变量，年龄、BMI值、腰围等为自变量进行简单线性回归，表2视为每个自变量的检验结果。结果表明，BMI值、腰围、收缩压、HbA1c和HDL-C与OC水平相关性显著，差异有统计学意义(P<0.05)，其中OC与BMI值、腰围、HbA1c呈正相关，而与收缩压、HDL-C水平呈负相关。

表2 影响OC的Pearson相关分析Table 2 The results of Pearson correlation analysis

2.2.2影响OC水平的多因素回归分析：选择与OC水平显著相关的单因素进行多重线性回归分析，即以OC水平作为因变量，以BMI值、腰围、收缩压、HbA1c和HDL-C作为自变量进行多重线性回归(F=9.23，P<0.001，校正R2=0.08)。结果如表3所示，BMI值、收缩压、HbA1c和HDL-C均是影响OC水平的独立相关因素。

表3 OC水平的多因素相关分析Table 3 The results of multiple linear regression analysis

3 讨论

越来越多的研究表明[7-9]，OC通过刺激胰腺中胰岛素的表达、脂肪细胞中脂联素的表达以及增强胰岛素的敏感性来改善对血糖的不耐受，从而来调节机体的葡萄糖稳态。另一方面，胰岛素和脂联素能刺激成骨细胞中的OC表达，骨骼、胰腺和脂肪之间可能存在正反馈关系。有研究表明，羧化不全OC是控制葡萄糖代谢的活化形式[8]，但这一结论目前尚存在争论。本研究中共纳入3组研究对象，其中超重组和高血压组的OC平均水平无显著差异，且均显著高于2型糖尿病合并高血压组OC水平。2型糖尿病合并高血压组与高血压组相比OC水平显著降低，与报道的结论一致。高血压与OC水平间的关系目前尚无研究明确证明[10]。

根据此次收集的所有研究对象的数据资料，以OC水平为因变量，以BMI、腰围、收缩压和舒张压水平、HbA1c、空腹血糖和血脂(甘油三酯，总胆固醇，高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯)为自变量进行Pearson相关分析，探究OC值与各个自变量之间的相关性。结果表明，OC与BMI、腰围和HbA1c呈负相关，而与HDL-C和收缩压呈正相关。选择影响OC水平的显著相关因素纳入多重线性回归模型探究影响OC水平的独立相关因素。结果表明，BMI、HbA1c、HDL-C和收缩压是影响OC水平的独立相关因素，其中，OC与BMI和HbA1c呈负相关，而与HDL-C和收缩压呈正相关。这个结果表明，体重较重(脂肪含量高)、葡萄糖代谢受损的受试者的OC水平较低，收缩压水平较高、HDL-C较高的受试者OC水平较高。

羧化OC能与骨基质的羟磷灰石中的钙离子紧密结合，促进骨矿化[4]。破骨细胞对骨基质的重吸收与羧化OC的脱羧反应有关，因此，无论是骨形成还是对骨基质的重吸收，血清OC水平可以认为是骨重塑的标志[11]，反映了机体的骨密度。此次结果则表明，超重和2型糖尿病患者患骨质疏松的风险更高，而较高的收缩压水平和HDL-C水平对骨骼健康起到一定的保护作用。

本研究证明了BMI和OC之间的独立关系，BMI与OC水平呈负相关，与最近的流行病学以及临床研究显示脂肪含量过高是骨质疏松和脆性骨折危险因素的研究结果一致[5]。OC水平与HbA1c呈负相关的结果，即较低的OC水平与更高的HbA1c水平相关，说明OC在糖代谢过程中发挥的保护作用。这个结果与一项横断面研究[12]显示的低OC水平与糖尿病之间的关联性结果一致：与血糖水平较低者相比，D-葡萄糖浓度较高(>10 mmol/lt)会增加成骨细胞凋亡，降低细胞活性和OC的表达。但这一结论目前仍存在争议，亚洲的一些研究[13-14]表明，较低的血清OC水平是2型糖尿病的危险因素。而欧洲的一项研究[15]表明，OC水平与2型糖尿病患者的患病风险无关。

OC和HDL-C之间的正相关性与一项关于1290名年龄在40～78岁的男性的流行病学研究结果一致[16]。OC与收缩压之间的正相关性说明高血压是抑制骨质疏松发展的保护因素。由于高血压患者使用降压药物，可能导致两者之间的相关性受到服用药物的影响。

总之，本研究显示超重和2型糖尿病会减轻OC水平，而较高的收缩压和HDL-C会使OC水平上升。而OC促进骨沉积，这些数据部分解释了超重和2型糖尿病是骨质疏松的危险因素，而较高的血压和HDL-C是其保护因素。