地仲强骨胶囊治疗骨质疏松症的安全性和疗效研究

王燕 刘瑾 侯彦雪 崔彩虹 刘涓 杨信才 覃亮

河北大学附属医院康复科，河北 保定 071000

骨质疏松症是一种以骨量低和骨组织结构退变为特征的疾病，随之而来的是脆性骨折的高风险。由于骨质疏松症缺乏主观症状，容易被忽视，所以老年人骨质疏松症患病率较高。2010年，仅美国就估计有9 900多万50岁以上的人患有骨质疏松症或骨量减少，到2020年这一数字预计将增加19%，到2030年增加到32%[1]。美国2000-2011年55岁或以上女性的综合数据显示，骨质疏松性骨折的住院费用高于心肌梗死、乳腺癌或中风的住院费用[2]。双膦酸盐是一类经典的且临床上使用最为广泛的用于预防脆性骨折的药物。骨质疏松防治的指南推荐阿仑膦酸钠用于绝经后妇女及老年骨质疏松性骨折风险的一级预防和二级预防[3]。然而，阿仑膦酸钠不方便服用，并且依从性通常较差[4]。且阿仑膦酸钠必须在早餐前用大量水服用，患者必须在此后保持坐位30～60 min，并且在此期间不要进食[5]。此外，由于担心非典型股骨骨折、下颌骨坏死和胃肠道刺激等副作用，许多患者停止服用药物[6]。对于治疗骨质疏松症更安全和更有效药物的需求日益增加。近年来，随着传统中药治疗骨质疏松症渐渐被人们重视，中药治疗骨质疏松症的疗效和价格成本优势被人们重视，越来越多传统药物被临床用于治疗骨质疏松症。考虑阿仑膦酸钠治疗骨质疏松症的疗效以及中国的国情，笔者在临床中使用地仲强骨胶囊和阿仑膦酸钠对比治疗绝经后骨质疏松症，并取得较好的疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择 2014年7月至2016年10月我院收治的绝经后骨质疏松症患者作为研究对象；共有187例纳入研究。纳入标准：年龄55～75岁，绝经后(自上次月经后至少12个月)妇女，骨密度(bone mineral density，BMD)应低于-2.5标准差，愿意参与并在签署书面的知情同意书。排除标准：碱性磷酸酶超过正常上限的两倍，肝脏疾病(天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶超过正常上限的两倍)、肾病(肌酐>2.0 mg/dL)，高钙血症(钙>10.5 mg/dL)，不受控制可能影响骨代谢的慢性疾病(肝病、酒精中毒、原发性甲状旁腺功能亢进或恶性肿瘤)，过去3个月内骨质疏松症(钙或维生素D除外)的药物治疗，前6个月注射抗骨质疏松症药物，全身治疗可能影响骨骼钙代谢的药物，如全身性皮质类固醇或利尿剂、骨质疏松症以外的骨骼代谢疾病、精神障碍。符合纳入标准的132例老年骨质疏松症患者随机分为2组，即对照组和治疗组，每组66例。两组患者基本特征具体见表1。

表1 两组受试者的基本特征(n=132)Table 1 Basic characteristics of two group (n=132)

所有患者每天给以维生素D及钙作为基础治疗；对照组给予阿仑膦酸钠(杭州默沙东制药有限公司生产，国药准字 J20080073)口服治疗，每次70 mg，每周1次；治疗组给予地仲强骨胶囊(江西新赣江药业有限公司，国药准字：B20020176)口服治疗，每次3粒，每日3次；两组治疗为期均为12个月。

使用双能X线吸收测定法检测基线至12个月股骨骨密度和腰椎BMD (L1-L4)的变化。两组患者均使用相同类型的骨密度仪器(Lunar Prodigy，GE Medical Systems Lunar，Madison，WI，USA)。同时检测血清骨吸收指标Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)、骨形成指标Ⅰ型胶原氨基端延长肽(PINP)的水平；血清β-CTX和PINP分别采用商品化ELISA 试剂盒(德国罗氏公司生产)分析骨代谢指标β-CTX和PINP。血清β-CTX的批内和批间变异系数(Intraassay and interassay CVs)分别为4.6%和6.5%。而血清PINP的批内和批间变异系数分别为3.3%和5.3%。治疗后观察两组患者的疗效，判定的标准参考[7]：显效：疼痛完全消失，骨密度检查显示骨质密度增加；有效：疼痛明显缓解，或骨密度检查未见骨质密度下降；无效：和治疗前比较，各方面均无改善。患者疼痛改善情况使用视觉疼痛评分(VAS)进行评估；记录治疗过程出现的不良反应。

1.2 统计学分析

根据变量的特征计算均数±标准差或比例(%)。对Kolmogorov-Smirnov检验后确定为非正态分布的变量进行对数转换。根据变量的特征使用独立t检验，χ2检验或Mann-WhitneyU检验来比较不同组之间的差异。所有数据均使用SPSS 21.0进行分析，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

两组患者的一般临床特征等情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。

治疗前后两组患者的腰椎及股骨颈骨密度和VAS评分详细情况见表2。药物治疗12个月，两组患者各部位骨密度及VAS评分较治疗前显著改善(P<0.05)。

治疗前后两组患者骨代谢指标：骨吸收指标β-CTX和骨形成指标PINP详见表3。治疗12个月后，对照组患者血清骨吸收指标β-CTX及骨形成指标PINP显著降低(P<0.05)，而治疗组骨形成指标PINP明显升高(P<0.05)。

治疗组的治疗总有效率为84.85%，而对照组的治疗总有效率为77.27%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。治疗期间治疗组6例患者发生肌肉酸痛、皮疹、恶心呕吐等药物相关不良反应，对照组出现4例肌肉酸痛、皮疹、恶心呕吐等药物相关不良反应，两组药物反应比较无明显差异(P>0.05)。

表2 两组间VAS评分和骨密度改变比较 Table 2 Comparison of BMD and VAS scores between the two groups

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05。

组别β-CTX /(U/L)PINP/(U/L)治疗组 治疗前0.431±0.07151.23±7.12 治疗后0.357±0.056∗#56.34±7.33∗#对照组 治疗前0.428±0.07850.45±7.67 治疗后0.326±0.085∗46.63±7.44∗

注：与本组治疗前相比，*P<0.05；与对照组相比，#P<0.05。

表4 两组患者临床疗效比较Table 4 Comparison of clinical efficacy of the two groups

注：与对照组比较，*χ2=6.768，P<0.05。

3 讨论

这是一项随机对照试验的研究，评估地仲强骨胶囊对绝经后骨质疏松症妇女的影响。本研究旨在评估治疗12个月后地仲强骨胶囊与阿仑膦酸钠相比的疗效和安全性。本研究结果表明地仲强骨胶囊治疗绝经后骨质疏松症效果显著，可以明显改善骨密度、骨代谢状态、VAS评分，增加治疗有效率，且未见明显的药物不良反应，是一种有潜力的治疗方案。

绝经后女性最常见的骨质疏松症形式称为原发性1型或绝经后骨质疏松症，其主要原因是雌激素缺乏[8]。女性绝经后，卵巢功能显著降低导致雌激素的产生急剧减少。雌性类固醇的缺少导致破骨细胞的形成和寿命增加出现骨吸收加速。由雌激素降低引起的成骨细胞介导的骨形成也受到刺激，且对成骨细胞生成的刺激作用与破骨细胞生成有关，因为雌激素缺乏的后果之一是成骨和破骨细胞活性均有一定程度升高。因此，绝经后女性骨重建增加，因为破骨细胞生成和成骨细胞生成都被上调[9-10]。但是这种增加的骨转换使骨稳态转向骨吸收，导致骨小梁快速丢失和骨骼骨折风险增加[11]。双膦酸盐被认为是PMO的一线治疗，例如二膦酸盐、阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐用于治疗绝经后骨质疏松症，因为它们提高多个骨骼部位的骨密度且疗效显著。本研究发现阿仑膦酸钠给药可以抑制绝经后雌激素缺乏引起的骨质流失，导致骨密度增加。此外，骨代谢质变测定分析证实，阿仑膦酸钠可以显著降低绝经后骨质疏松患者骨吸收指标β-CTX和骨形成指标PINP，这表明体内的骨转换速度降低。本研究证实了阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症安全有效，改善骨代谢及骨密度效果较好，且改善患者症状明显。

骨质疏松症严重影响人体健康，目前没有特别安全有效的方法来恢复骨质流失。中药在中国和亚洲其他国家已经使用了5 000多年，用于预防和治疗各种疾病。中药在减少骨质流失，治疗骨质疏松症具有潜力[12-13]。与以目标为导向的现代医学不同，中医采用整体协同的方法来恢复身体能量的阴阳平衡，使身体恢复正常的功能和稳态。中药通常是由单独的草药组合而成的，目的是提高疗效和减少副作用[14]。地仲强骨胶囊由中药熟地黄、炒杜仲、煅牡蛎等多味中药研制而成，配方中多种活性植物化学成分可能同时靶向多个分子/通路，从而可能比单一化合物具有更好的效果，在治疗骨质疏松症方面有其独特的疗效[13]。本研究中，受试者均为晚期绝经后妇女，绝经在10～20年范围内，研究表明地仲强骨胶囊不仅可以抑制破骨细胞活性，还可以显著促进成骨细胞活性，增加成骨，骨吸收指标β-CTX降低和骨形成指标PINP水平增加很好地证实了这点，同时能提高患者的骨密度。

本研究表明地仲强骨胶囊具有较好的治疗老年骨质疏松的疗效，可以显著提高老年骨质疏松患者的骨密度，改善骨代谢，同时具有较高的治疗有效率，且副作用较少且轻。本研究以抗骨质疏松药物阿仑膦酸钠作为阳性对照组，总的来说，地仲强骨胶囊治疗效果总有效率为84.85%，显著高于对照组的77.27%。同时本研究表明地仲强骨胶囊可以降低β-CTX的水平，同时增加PINP的水平，这表明患者体内成骨细胞活性增加，破骨细胞活性降低，表明地仲强骨胶囊有双方面改善患者骨代谢状态。另外，该研究有一些局限性。首先，没有评估地仲强骨胶囊的长期影响，因为在为期12个月的研究期后的疗效不在研究范围之内，因此不能确定长期疗效。其次，参与者是否在按照研究规定的时间服用药物治疗不得而知。

总的来说，地仲强骨胶囊治疗老年骨质疏松症安全有效，值得临床使用。