大面积脑梗死患者血浆脂代谢、凝血功能指标与神经功能缺损程度及预后的关系

黄顺贵，刘 梅，王 彬，钟晓闵，宋春江

(成都市第六人民医院神经内科，四川 成都 610051)

大面积脑梗死通常指颈内动脉主干、大脑中动脉主干、皮层支完全性闭塞所引起的连续性卒中，患者多表现出偏瘫、偏身感觉异常、意识障碍、侧视麻痹等症状，且极易引起感染、应激性消化性溃疡、中枢性高热等并发症[1]。目前临床主要围绕稳定颅压，采用以亚低温、药物为主的内科治疗策略及去骨瓣减压术为主的外科治疗策略对大面积脑梗死进行干预，但由于累及半球面积较大，即便治疗后病情有所好转，患者仍可能遗留不同程度的神经功能缺损，不仅严重影响其生活活动能力，且致残率、致死率均较高，预后令人堪忧。目前临床对大面积脑梗死病因尚不十分明确，多认为与心脏血栓、动脉斑块脱落或脑动脉硬化、痉挛等因素有关，因此脂代谢与凝血功能异常贯穿疾病发生始末，但是否对病情、预后产生明确影响仍有待确证。本研究通过分析脂代谢、凝血功能指标原图大面积脑梗死患者神经功能缺损、预后的关系，旨在为临床了解发病机制、设计诊疗思路提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料2018年1～12月我院收治的94例大面积脑梗死患者，纳入标准：①临床症状、影像学检查结果均符合脑梗死相关诊断标准[2]；②影像学存在梗死直径≥4 cm、梗死面积≥3 cm2、≥2支大血管主干受累、≥2个低密度改变灶任一特征[3]；③年龄≤80岁；④采取标准大骨瓣减压术外科治疗+奥拉西坦联合依达拉奉药物治疗方案。排除标准：①合并冠心病、肿瘤、血液系统疾病、自身免疫性疾病；②存在蛛网膜下腔出血或颅脑外伤病史；③近半个月有调脂、抗凝或激素类药物应用史；④临床资料或随访结局不完整。男43例，女51例；年龄46～78岁[(62.45±9.31)岁]；单侧半球受累14例，双侧半球受累80例；伴脑室中线移位61例，中枢性高热56例，昏迷49例，呕吐66例，尿失禁45例，肺部感染41例，胃肠道出血13例。

1.2 检测方法入院确诊后，肘前穿刺采集患者静脉血样5 ml，置入枸橼酸盐抗凝管中，在4000 r/min转速下离心10 min，提取上层血浆样品，4 ℃环境保存，并在6 h内完成下列检测；应用脂蛋白(a)[Lp(a)]、氧化修饰-低密度脂蛋白(ox-LDL)、D-二聚体(D-Dimer)对应的试剂盒，与样品一同在室温下平衡解冻30 min，根据说明书提示按照比例在微型离心管中进行逐级稀释，与待测样、空白样一同加入做好名称标记的96孔板，覆膜温育2 h后将板内液体完全弃去，每孔加亲和素标记辣根过氧化物酶稀释液，覆膜温育1 h后弃去液体，洗涤液浸泡洗涤3次并拍打甩干，每孔加四甲基联苯胺底物，加盖避光温育显色，待恰好有半数标准孔有肉眼可见显色时加入终止液，在酶标仪450 nm波长下测定各孔吸光度，以各标准孔浓度为Y轴、吸光度值为X轴绘制标准曲线图，拟合出吸光度-浓度方程计算待测血浆样品中Lp(a)、ox-LDL、D-Dimer浓度水平；另取1 ml血浆以2 ml缓冲液稀释，加入凝血酶生理盐水溶液50 μl，迅速混匀后静置2 h待血凝块析出，分离后以生理盐水重复冲洗3次，并用滤纸片吸干其表面水分，以尿素-氢氧化钠溶液将其溶解，采用紫外可见分光光度计比浊法，通过稀释因子、消光系数校正计算血浆纤维蛋白原(FIB)水平。

1.3 评估及分组标准①入院时采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估神经功能缺损程度[4]，分别从意识水平、凝视、视野、面瘫、上下肢运动、肢体共济失调、感觉、语言、构音障碍、识读检查、忽视共11个方面进行评价，分数越高表示神经功能越差；将5～15分者纳入中度缺损组(n=42)，>15分者纳入重度缺损组(n=52)。②预后评估安排在起病后30 d，通过改良Rankin量表(mRS)进行评估[5]，0分为完全无神经功能缺失症状；1分为存在神经功能缺失症状，但未见明显残障，能完成所有日常职责与活动；2分为轻度残障，不能完成患病前所有活动，但无需帮助能生活自理；3分为中度残障，无法实现生活自理，但能独立行走；4分为重度残障，不能独立行走，生活无法脱离他人帮助与看顾，但可在一天内独处足够长的时间；5分为严重残障，卧床不起，大小便失禁，需进行持续性照护，白天与夜间均需他人看顾；6分为死亡；将0～3分者纳入预后良好组(n=50)，4～6分者纳入预后不良组(n=44)。

1.4 统计学方法采用SPSS 20.0统计学软件分析数据。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；相关性分析采用Pearson相关系数模型；将预后良好组赋值0，预后不良组赋值1，绘制受试者工作特征(ROC)曲线评估预测效能，读取包括AUC、敏感性、特异性、Youden指数、Cut-off值等在内的参数。P< 0.05为差异有有统计学意义。

2 结果

2.1 血浆脂代谢指标比较中度缺损组血浆Lp(a)、ox-LDL水平低于重度缺损组，预后良好组血浆Lp(a)、ox-LDL水平低于预后不良组(P< 0.05)，见表1。

表1 血浆脂代谢指标比较

2.2 血浆凝血功能指标比较中度缺损组血浆FIB、D-Dimer水平低于重度缺损组，预后良好组血浆FIB、D-Dimer水平低于预后不良组(P< 0.05)，见表2。

表2 血浆凝血功能指标比较

2.3 相关性分析血浆Lp(a)、ox-LDL、FIB、D-Dimer水平与NIHSS、mRS评分呈显著正相关(P< 0.05)，见表3。

表3 血浆脂代谢、凝血功能指标与神经功能缺损程度、预后的相关性分析

2.4 预测价值评估血浆Lp(a)、ox-LDL、FIB、D-Dimer预测预后的ROC曲线AUC分别为0.735(95%CI：0.633～0.837)、0.720(95%CI：0.615～0.826)、0.690(95%CI：0.582～0.798)、0.680(95%CI：0.565～0.795)，Cut-off值分别为335.50 mg/L、645.54 ng/ml、4.51 g/L、378.58 ng/ml，见表4,图1。

表4 血浆脂代谢、凝血功能指标预测预后的ROC曲线参数

图1 血浆脂代谢、凝血功能指标预测预后的ROC曲线

3 讨论

Lp(a)是由脂质与蛋白质两部分构成，中性脂质成分位于其结构中心，具有一定疏水性，其外包绕有载脂蛋白A、B。据相关文献报道[6]，Lp(a)在肝脏合成后释放入血，分子量4.6～5.6 MDa，极易被纤维母细胞、巨噬细胞所捕获，积聚形成泡沫细胞，参与动脉粥样硬化形成；且由于能与葡萄糖胺、蛋白聚糖、6-硫酸软骨素等血管内膜基质构成物质非特异性结合，因而Lp(a)对血管壁具有较高亲和性，可刺激血管平滑肌细胞增生，进一步促进动脉硬化斑块成熟；加之其表面载脂蛋白A与纤维蛋白溶解酶原(Plg)存在较高氨基酸序列相似性，可对后者结合纤维蛋白的过程建立竞争关系，但结合所产生复合体并无纤溶活性，将对凝血-纤溶平衡产生干扰，凝血趋势有所增加。本研究中，血浆Lp(a)水平与NIHSS、mRS评分均表现出明显正相关性，且其水平≥355.50 mg/L时可提示不良预后，这表明Lp(a)水平增高可促进大面积脑梗死患者神经功能缺损，增加治疗难度，故预后效果较差。本研究还发现，NISS、mRS评分均随血浆ox-LDL水平增加而提高，且血浆ox-LDL浓度≥645.54 ng/ml可作为不良预后的危险信号，提示临床可通过早期测定Lp(a)、ox-LDL水平明确大面积脑梗死患者脂代谢异常状态，针对不良预后作出预警并尽早提出相应的干预方案，防范病情进一步恶化。研究提出，由于脑梗死急性期脑组织缺血缺氧状态下，炎症细胞浸润产生大量自由基对脂质成分产生过氧化作用，尽管LDL被氧化趋势不如Lp(a)，但ox-LDL对动脉内皮细胞与平滑肌细胞的毒性作用更大[7]，可加重血管壁受损，有较大机会引发出血，不利于患者病情转归。

FIB作为凝血-纤溶系统核心蛋白质之一，对颈动脉粥样硬化有直接促进作用[8]。研究表明[9]，FIB一方面能吸附于红细胞表面，降低其ζ电位，红细胞相互作用力增强而更容易聚集，血液粘滞性增加；另一方面将介导血小板活化过程，与其膜蛋白Ⅱb、Ⅲa结合，加速血小板活化与交联作用，进而促进血栓形成。本研究显示，血浆FIB水平与NIHSS、mRS评分均呈显著正相关性，且以4.51 g/L作为Cut-off值可推断良好与不良预后，这说明血浆FIB水平能明确反应大面积脑梗死患者起病时血液流变学状态，其水平越高说明血液黏稠度越大，血栓形成条件越容易具备，受累血管支配血供范围越广，因而造成神经功能缺损程度越大，预后越加不可控制。有学者在研究中指出，FIB不仅能沉积与血管壁，增加血管内皮细胞通透性，增加内皮下Lp(a)、LDL募集与氧化修饰作用，还将导致内皮细胞移行变化、排列紊乱，进一步加剧血管平滑肌细胞增殖与内膜增厚作用，斑块纤维帽厚度降低，导致斑块更易于破裂，是缺血性脑血管病不良预后的危险因子。

随着血管内形成血栓，交联状态不可溶性纤维蛋白可在纤溶系统作用下产生裂解作用，D-Dimer便是其特异性裂解产物之一，由于等电点适中且半衰期较长，在血浆中水平较为稳定，临床检测便利性与重复性均较为理想。Kim等[10]认为，大脑组织含有相较于其他部位更丰富的凝血因子，因而更易于引发凝血功能障碍，一旦脑梗死发生，将释放大量细胞因子，激活外源性凝血系统，促进凝血酶表达，导致机体病理性表现出高凝血低纤溶的紊乱状态，从而引起代偿性纤溶亢进，D-Dimer水平随之升高。本研究也从结果中获悉，NIHSS、mRS评分随着血浆D-Dimer水平增加而提高，且其水平≥378.58 ng/ml时可高风险提示为不良预后，因此临床诊疗流程中，尤其静脉溶栓治疗均需注意观测血浆D-Dimer水平波动情况，及早把握患者可能出现的不良预后情形，通过科学有效的干预措施对其进行规避。

综上所述，大面积脑梗死患者血浆脂代谢指标、凝血功能指标均与其入院时NIHSS评分及起病后30 d时mRS评分存在密切联系，早期检测可为临床医师诊治提供可靠参考，并通过及时评估尽早采取相关措施对不良预后进行防范。