扶正消瘤方联合药物靶向治疗Her-2 阳性复发转移性乳腺癌临床观察

钟利敏 俞 丹 郑 恺

乳腺癌是常见的恶性肿瘤之一。复发转移性乳腺癌中有20%～25%患者人表皮生长因子受体-2（HER-2）表达阳性[1]。HER-2 阳性乳腺癌患者较阴性表达患者复发转移率更高，预后更差[2]。近年来，药物靶向治疗在延长患者生存时间、提高无进展生存率方面发挥了重要作用，然而其整体疗效仍无法达到临床的预期，且其药物毒副反应给患者生活质量造成严重影响[3-4]。本研究运用扶正消瘤方联合靶向药物治疗Her-2 阳性复发转移性乳腺癌疗效明显，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2015 年6—2017 年6 月浙江省绍兴第二医院中医科收治的Her-2 阳性的复发转移性乳腺癌患者83 例，按照随机数表法分为观察组42 例和对照组41 例。本研究经过医院伦理委员会审核通过，患者签署知情同意书。

1.2 纳入标准（1）女性患者，年龄18～70 岁；（2）西医诊断符合中国抗癌协会乳腺癌专业委员会制定的《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2015 版）》[5]相关标准，且经过病理组织学检查和免疫组化检查（IHC）显示为HER-2（+++）；或经IHC 显示为交界性结果（++），并经过显色原位杂交（FISH）复核为阳性的患者；（3）患者既往接受过乳腺癌根治术，术后常规应用紫衫类、蒽环类等药物辅助化疗，化疗失败后而出现复发转移；（4）ECOG 体力状况评分为0～2分，且预期生存期超过3 个月；（5）近1 个月内未接受化疗药物治疗者，且具有可测量病灶≥1 个；（6）血尿便常规检查、心电图和肝肾功能检查无显著异常，且无化疗禁忌症。

1.3 排除标准 不稳定的脑转移患者，认知功能障碍或精神疾病者，合并其他恶性肿瘤者，严重心、肝、肾等脏器功能障碍，对本研究涉及药物过敏者。

2 方 法

2.1 治疗方法 两组均给予卡培他滨片治疗（上海罗氏制药有限公司生产，批号20150624），口服剂量为2000mg/m2，每天2 次，早晚餐后2h 服用，连续口服14 天，之后暂停7 天，以21 天（3 周）为1 个周期，连续治疗18 周（6 个周期）。化疗前均给予预防过敏、呕吐、利尿或水化等治疗。对照组化疗基础上加用注射用曲妥珠单抗治疗（瑞士罗氏公司，批号150104），首次静脉滴注剂量为8mg/kg，之后每3 周静脉注射1 次（6mg/kg）以维持治疗，共治疗6 次，历经18 周。观察组在对照组治疗方案基础上加服扶正消瘤汤（党参、黄芪各30g，枸杞子20g，当归、仙鹤草各15g，半枝莲、山慈菇、薏苡仁、法半夏各12g，陈皮9g，莪术、三棱各10g，生甘草8g。每天1 剂，文火浓煎至200mL，早晚2 次饭后口服。疗程同化疗周期。

2.2 观察指标 两组治疗前后生活质量的评定：参照乳腺癌患者生命质量测定量表中文版（FACT-B）量表[6]实施评定，该量表共包括5 个领域，36 个条目，5 个领域分别为生理状况（含7 个条目）、功能状况（含7 个条目）、情感状况（含6 个条目）、社会/家庭状况（含7 个条目）、附加关注（含9 个条目）。每个条目分为5 个等级（0～4 分），量表总分范围为0～144 分，分值越大表示生命质量越差。药物毒性反应评价参照WHO 抗癌药物常见不良反应事件评价标准（CTCAE4.0）[7]，共分为5 个等级，0 级为无毒副反应，Ⅰ度～Ⅳ度分别为轻度到重度毒性反应。随访：从治疗开始起，每月随访1 次，随访1 年。监测治疗期间的药物毒性反应，记录两组无进展生存期和无进展生存率[2，4]。无进展生存期定义为患者从开始接受化疗治疗时至肿瘤进展或死亡的时间。此阶段时间内未发生进展或死亡定义为无进展生存率。

2.3 疗效标准 参照WHO 制定的实体瘤疗效评价标准[8]：完全缓解（CR）：所有靶病灶消失，且持续时间≥4 周；部分缓解（PR）：靶病灶长径总和缩小至少30%，且持续时间≥4 周；稳定（SD）：靶病灶长径总和有缩小，但未到达PR 标准，或有增大但未达到PD标准，且持续时间≥4 周；进展（PD）：靶病灶长径总和增加20%以上，或出现新病灶；客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%，临床获益率（CBR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。

2.4 统计学方法 应用SPSS 19.0 统计软件进行分析，正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用成组t 检验；计数资料以率或者构成比（%）表示，数据处理采用χ2检验；无进展生存期和无进展生存率分析采用Kaplan-Meier 生存分析，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

3 治疗结果

3.1 两组一般资料比较 观察组42 例，年龄32～64岁，平均（53.50±12.68）岁；复发转移时间（DFI）为3～45 个月，平均（13.64±4.65）个月；美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分[5]为0～2 分，平均（1.23±0.40）分；对照组41 例，年龄29～65 岁，平均（54.19±11.80）岁；复发转移时间（DFI）为5～49 个月，平均（14.22±4.90）个月；ECOG 体力状况评分为0～2 分，平均（1.30±0.45）分；两组年龄、DFI、ECOG 体力状况评分比较差异无统计学意义（P 均＞0.05），具有可比性。

3.2 两组临床疗效比较 两组在化疗期间无死亡、失访、或因无法耐受毒性反应而退出本研究。治疗结束后，评价两组临床疗效显示，观察组ORR 和CBR均显著高于对照组（P＜0.05）。见表1。

3.3 两组治疗前后FACT-B 量表评分比较 观察组治疗后FACT-B 量表中生理状况、功能状况、社会/家庭状况、附加关注和量表总分较治疗前均有降低，对照组以上评分均较治疗前略有升高，但与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组治疗后以上评分均低于对照组（P＜0.05）。见表2。

3.4 两组药物毒副反应比较 在毒副作用方面，两组均以Ⅰ～Ⅱ级最为常见，观察组在Ⅰ～Ⅱ级毒副反应中的白细胞减少、血小板减少，手足综合征、消化道反应发生率均低于对照组（P＜0.05）。观察组中性粒细胞减少、脱发、心脏毒性、肝脏毒性发生率虽然低于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。两组Ⅲ～Ⅳ级各毒性反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

3.5 两组无进展生存期和无进展生存率比较 两组从治疗开始实施随访，均随访1 年，观察组有7 例出现进展或死亡，其中4 例进展发生在治疗期间，另有3 例（2 例进展，1 例死亡）发生在治疗后的后续随访期间。对照组出现15 例进展或死亡，其中10 例进展发生在治疗期间，另有5 例（3 例进展，2 例死亡）。观察组无进展生存率为83.33%，中位无进展生存时间为8.1 个月；对照组无进展生存率为63.41%，中位无进展生存时间为7.3 个月6.8 个月；观察组的无进展生存率、无进展生存时间显著高于对照组（log-Rank=4.226，P=0.040）。见图1。

表1 两组HER2 阳性复发转移性乳腺癌患者临床疗效比较[例（%）]

表2 两组HER2 阳性复发转移性乳腺癌患者治疗前后FACT-B 量表评分比较（分，±s）

表2 两组HER2 阳性复发转移性乳腺癌患者治疗前后FACT-B 量表评分比较（分，±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05；对照组给予曲妥珠单抗治疗；观察组给予曲妥珠单抗+扶正消瘤方治疗；HER2：人表皮生长因子受体2

表3 两组HER2 阳性复发转移性乳腺癌患者治疗前后肾功能指标比较[例（%）]

图1 两组患者无进展生存的Kaplan-Meier 分析

4 讨论

HER-2 阳性的乳腺癌转移复发率较高，预后较差。以曲妥珠单抗为代表的靶向药物治疗能阻断HER-2 表达，抑制HER-2 诱导正常乳腺细胞向癌细胞转化，还能阻断HER-2 介导的癌细胞转移和扩散[9]。有研究显示，在卡培他滨治疗基础上，给予曲妥珠单抗治疗HER-2 阳性复发转移性乳腺癌，其ORR为31.6%，CBR 为65.8%，随访1 年时，患者中位无进展生存时间为8.6 个月[10]。而药物靶向治疗具有多种毒副作用，其中以血液系统毒副作用较为明显，其次为如手足综合征，心脏毒性和消化道反应、脱发等[11-12]。

乳腺癌属中医中“乳疳”“乳岩”范畴。化疗可损伤阳气，亦能造成肝、脾、肾等脏腑虚损，导致气血运行不畅，气虚血瘀，痰湿等邪毒聚集互结经络，导致复发转移。因此，该病病机属于本虚标实之证，正气虚损为本虚，气滞血瘀、痰湿为标实[13]。本研究采用的扶正消瘤汤中党参补中益气，生津养血；黄芪升阳固表，补气益气；莪术、三棱活血化瘀，破血行气；法半夏消痞散结，燥湿化痰；山慈菇消痈散结、清热解毒；半枝莲利尿消肿；仙鹤草补虚消积解毒；枸杞子滋补肝肾；当归养血和血；薏苡仁利水渗湿；陈皮燥湿化痰。以上诸药合用共奏扶正祛邪，益肾健脾，补益气血，活血行气、攻毒散结的功效。研究显示，黄芪可调节机体免疫力，抗疲劳，抗应激，利尿，解毒，保肝护肾益心等多种生物学功效，其含有的黄芪多糖可显著增加G0/G1 期细胞比例，降低S 期细胞比例，从而将细胞周期阻滞于G0/G1 期而发挥抑制乳腺癌细胞增殖的功效[14]。黄芪不仅具有增效疗效，还具有促进骨髓造血，保护胃肠道、心肝肾等保护效应，因此可降低化疗药物毒副反应[15]。

本研究结果显示，观察组ORR 和CBR 均显著高于对照组。观察组治疗后FACT-B 量表中生理状况、功能状况、社会/家庭状况、附加关注和量表总分均低于对照组。观察组药物毒副反应发生情况优于对照组。观察组的无进展生存率及时间显著高于对照组。扶正消瘤方联合药物靶向治疗可以提高Her-2阳性的复发转移性乳腺癌患者的临床疗效，提高生活质量，减轻化疗导致的毒副作用。