首诊孤独症患儿功能性磁共振成像脑自发活动低频振幅图和低频振幅分数图上的区域性异常改变研究*

陈晓亮 王铁岩 朱 颖 杨春鸿 陈 静 张 岩

孤独症是在婴幼儿时期发病，主要表现为兴趣及行为异常、语言发展障碍、人际沟通障碍等方面的广泛性发育障碍[1]。近年来的流行病学显示，孤独症的发病率逐年升高，男性发病率是女性的3～4倍，但在极重度智力低下的患儿中，男女比例相近[2]。现代医学认为，孤独症主要为脑部异常、遗传、早期发育等因素引发的患儿情感和认知上的障碍，但头部影像学检查常无阳性表现，诊断需根据临床心理认知评分[3]。功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)是一种新型无创用于评估孤独症患儿脑功能是否存在异常的检查方式，自发活动脑功能图区域的异常变化可反应孤独症的核心症状，可作为评估低龄儿童脑功能发育的重要方式[4-5]。本研究旨在探析孤独症首次确诊儿童的脑自发活动的低频振幅分数(fractional amplitude of low-frequency fluctuation，fALFF)图和低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)图的区域性异常变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料

临床选择2017年4月至2018年2月在齐齐哈尔医学院附属第二医院接受诊治的40例孤独症患儿，并将其纳入观察组；同期选择40名体检健康儿童，并将其纳入健康对照组。观察组中男性27例，女性13例；年龄2～7岁，平均年龄(3.5±0.4)岁；孤独症行为量表(autism behavior checklist，ABC)评分为(80.5±16.5)分，孤独症诊断访谈量表-修订版(ADI-R)评分为(49.6±8.9)分；发育商(56.4±13.7)分。健康对照组中男性28例，女性12例；年龄2～6岁，平均年龄(3.4±0.2)岁；发育商(98.4±20.4)分。两组研究对象的年龄、性别等临床资料比较差异均无统计学意义，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审批通过，全部研究对象监护人均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

(1)纳入标准：①观察组患儿中符合孤独症行为ABC评分、美国精神障碍诊断与统计手册第4版(DSM-IV)、ADI-R[3]确诊，按照格赛尔发育量表(Gesell developmental schedules，GDDS)检测发育商；②健康对照组中核磁共振检测显示脑发育、脑结构正常，格赛尔发育量表检测发育商均为正常范围。

(2)排除标准：①观察组患儿中患有儿童精神分裂症、特定感受性语言障碍、瑞特(Rett)综合征、埃斯博格(Heller)综合征、阿斯伯格(Asperger)综合征以及核磁共振检查禁忌证者；②健康对照组中患有脑外伤、精神疾病、神经系统疾病以及其他慢性病变。

1.3 仪器与药物

使用3.0T TX型超导磁共振扫描仪(荷兰PHILIPS公司)，水合氯醛溶液(国药准字：H37 022673；青岛宇龙海藻有限公司)。

1.4 检查方法

两组均在服用0.5 ml/kg水合氯醛镇静状态下扫描。

(1)颅脑基础磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)扫描。扫描参数为横轴位液体衰减反转恢复(fluid attenuated inversion re-covery，FLAIR)序列：①反转时间(inversion time，TI)2200 ms，回波时间(echo time，TE)120 ms，重复时间(repetition time，TR)7000 ms；②T2加权成像(T2weighted image，T2WI)：TE100 ms，TR3000 ms；③T1WI：TI860 ms，TE13 ms，TR2473 ms；④矢状位T1WI：TI870 ms，TE13 ms，TR2358 ms，视野(field of view，FOV)200 mm×170 mm，矩阵350×220，1 mm层间距，5 mm层厚，排除脑实质病变；⑤矢状位3D梯度回波T1WI序列解剖像：FOV180 mm×200 mm，矩阵180×180，1.0 mm层厚，反转角12 °，TE3.7 ms，TR8.1 ms；⑥脑内血氧水平依赖性(blood oxygenation level dependent，BOLD)技术图像得到平面回波成像(echo planar imaging，EPI)序列，矩阵64×64，体素3.44 mm×3.44 mm×3 mm，间隔1 mm，层厚3 mm，层数33，反转角60°，TE24 ms，TR2000 ms。扫描时间为3659 s，扫描定位平行前后间线连合。

(2)功能数据分析。除去EPI序列的前5个时间点，消除因患儿对环境不适应及开始扫描时不均匀磁场造成的影响，进一步分析其他195个时间点，DPARSF软件分析数据，对齐时间空间、校正头动，头动旋转角＜3°，头动平移＜3 mm，应用蒙特利尔神经学研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)空间标准处理每个头像(3 mm×3 mm重复采样)，平滑6 mm高斯核函数。基于体素的SPM的形态测量学(voxelbased morphometry，VBM)工具分割处理图像，得到脑实质图像，0.2阈值完成脑实质蒙片。脑实质蒙片、静息态脑功能数据后处理软件REST1.6生成fALFF和ALFF，对全部数据予以去线性漂移纠正期生理基线，0.01～0.08 Hz带通滤波，排除低频噪声、高频心跳呼吸声，对该频段上每个体素的信号震荡幅度值，得到ALFF图。ALFF图值与全部频段上的信号震荡幅度值相除，得到fALFF图值。全脑平均值、fALFF图值和ALFF图值相除建立标准化数据。

1.5 评价指标

在MNI152T1平均像内叠加查看两组的fALFF和ALFF统计图，MNI坐标转变为Talarich坐标，对Brodmann脑区的解剖部位进行定位。比较两组的fALFF和ALFF的图像差别。

1.6 统计学方法

全部数据应用SPSS20.0统计学软件处理，计量资料呈正态分布，以均数±标准差()表示，组间比较采用独立样本t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组fALFF和ALFF图值差异比较

观察组患儿的右侧颞回、颞极中部的ALFF图值显著低于健康对照组，差异有统计学意义(t=11.9085，P＜0.05)；观察组的左侧颞回、梭状回枕中回、右侧颞回、右侧颞极中部、颞中以及下回的fALFF图值显著低于健康对照组，差异有统计学意义(t=17.1685，t=5.9370，t=6.738，P＜0.05)；观察组的双侧小脑内侧、小脑蚯部及脑干部的fALFF图值显著高于健康对照组，差异有统计学意义(t=5.2935，P＜0.05)，见表1。

2.2 两组脑区不同部位fALFF图和ALFF图像比较

观察组与健康对照组对比，其ALFF图和fALFF图像在脑多发区域差异显著。观察组左侧颞上回与颞上沟、左侧颞顶交界区(temporal parietal junction，TPJ)、左侧梭状回以及左侧枕中回ALFF值低于健康对照组；观察组脑干、小脑蚓部以及双侧小脑半球内侧fALFF值高于健康对照组，见图1和图2。

表1 两组脑区不同部位fALFF图值和ALFF图值的差异比较()

表1 两组脑区不同部位fALFF图值和ALFF图值的差异比较()

图1 两组脑区不同部位的ALFF值图像

图2 两组脑区不同部位的fALFF值图像

3 讨论

儿童孤独症又称自闭症，是一种广泛性发育障碍，可能与先天性脑部异常、染色体缺陷等遗传影响、病毒感染、血液中毒、孕期出血及早产等因素密切相关[6-7]。孤独症是一个极其复杂的过程，可能是因外部环境因素作用于具有孤独症遗传易感性个体，引发的神经系统发育障碍，出现神经生活或神经生理的变化，进而表现出一系列功能障碍的疾病[8-9]。临床对于孤独症患儿进行MRI的影像学检查无明显异常，对于孤独症首诊患者进行fMRI检查其脑自发活动ALFF图异常变化研究已成为医学热点研究课题[10-11]。

本研究探析对于孤独症首诊患儿进行fMRI检查其fALFF图和ALFF图的区域性异常变化，其结果显示：观察组患儿的右侧颞回及颞极中部的ALFF图值显著低于健康对照组，差异有统计学意义；观察组患儿的左侧颞回、梭状回枕中回、右侧颞回、右侧颞极中部、颞中以及下回的fALFF图值显著低于对照组，差异有统计学意义，与周聪等[12]的研究结果大体一致。脑神经元的自发活动体现在脑功能静息态成像血氧依赖性低频振荡信号，研究发现，在静息状态下，fMRI可监测出血氧依赖性ALFF信号，同时可监测出强大平稳的脑默认网络连接(default mode network，DMN)，fALFF图为全部带宽振荡信号幅度及低频信号的比值，消除或降低ALFF图的生理性检查的噪声出现的影响[13]；ALFF低频振幅图为应用均方根计算，设定局部神经元自发活动的强度指标为低频段的平均幅度，研究发现，孤独症患儿的脑活动多发性异常区域均与社会认知功能密切相关，同时fALFF图显示孤独症患儿存在脑干和小脑的脑活动增加区域，二者联合检查可清晰反应孤独症患儿的脑功能异常部位[14]。孤独症患儿的小脑蚓部、小脑半球存在功能及结构异常发育，如额叶前部-新小脑环路功能异常、蚓部和小脑半球浦肯野细胞功能异常、细胞缺失、小脑蚓部体积下降等，孤独症伴有结节性硬化症患儿的小脑双侧深部核团葡萄糖代谢水平显著升高，与孤独症患儿的语言沟通障碍、刻板性行为等密切相关。本研究发现，孤独症患儿的小脑半球深部、小脑蚓部的fALFF图值显著增高，表明fALFF图值可检测出孤独症患儿的小脑结构异常，但小脑蚓部发育不良可在智力发育低下或精神疾病中出现。脑干是小脑、脊髓及大脑半球相连接的桥梁，负责多种调节功能。本研究发现，孤独症患儿的脑干fALFF图值显著增高，表明孤独症患儿脑干存在异常功能。面部识别是基础的社会认知功能，指导社会交互，处理人脸识别的皮层下神经环路、功能区产生影响可引发孤独症患儿的社会功能障碍。徐世琴等[15]研究发现，孤独症患儿的社会认知功能障碍特征之一为早期出现人脸识别缺失，包括情绪相关性面部表情理解异常、眼睛部位注意力降低、面孔识别反转效应降低、知觉诚信评价障碍、人脸记忆功能较差等。识别人脸的主要功能区域为梭状回。本研究发现，孤独症患儿的左侧梭状回的fALFF图和ALFF图值均下降，表明孤独症患儿的梭状回识别人脸功能障碍。本研究显示，孤独症患儿的双侧颞上沟、颞上回，向双侧颞顶交界区域延续的fALFF图值和ALFF图值均下降。有研究[16]指出，孤独症患儿的颞上回皮层小柱出现异常结构。颞上沟、颞上回具有社会认知、语言沟通等双向功能，孤独症的核心症状特征为社会认知、语言缺失。对自然睡眠状态下的婴幼儿予以语言刺激，发现孤独症患儿的左侧颞上回的偏侧优势缺失、左侧颞上回的兴奋性下降，表明颞上回发育缺失与患儿幼儿期无法形成正常的语言因素有关。本研究发现，孤独症患儿的颞顶交界区的fALFF图和ALFF图值均下降，颞极、颞叶前部均参与了高水平的社会认知整合过程，当孤独症患儿颞极、颞叶前部出现异常时，会出现具有心理需求的社会认知任务缺失。同时颞极、颞顶交界区及颞上沟后部均为颞顶交汇区的核心区域，颞顶交汇区是评估人心理状态的大脑网络。

静息状态下的fALFF图和ALFF图可发现孤独症患儿的多脑区功能异常变化，可能与孤独症的核心症状密切相关，可作为评估低龄儿童脑功能发育的重要方式。