冻融胚胎移植后第14天血清β-hCG与不良妊娠结局的关系

刘杰杰，郭培培，魏兆莲

β人绒毛膜促性腺激素(beta human chorionic gonadotropin，β-hCG)是胚胎滋养层合体细胞分泌的一种糖蛋白激素，也是胚胎或胎儿释放到母体的第一个激素信号，贯穿整个妊娠过程。有文献[1-2]报道，早孕期β-hCG值与妊娠早期不良妊娠结局及妊娠中、晚期小于孕龄儿、早产、妊娠期高血压疾病、胎膜早破等不良妊娠结局相关。该研究通过分析冻融胚胎移植后第14天血清β-hCG水平与妊娠早、中、晚期妊娠结局的关系，旨在探讨胚胎移植后孕早期血清β-hCG水平与冻融周期胚胎移植不良妊娠结局的相关性。

1 材料与方法

1.1 病例资料选择2017年1月～2018年1月在安徽医科大学第一附属医院妇产科生殖中心行冻融胚胎移植1 331例单胎妊娠孕妇作为研究对象。纳入标准：① 因输卵管因素、排卵障碍、子宫内膜异位症、男方不育、不明原因不孕等行体外受精的不孕女性；② 行冻融胚胎移植周期；③ 移植后第14天在本中心查血清β-hCG>10 mIU/ml。排除标准：① 超声证实多胎妊娠或多胎妊娠自然减为单胎者；② 随访资料不全或失访者(失访率0.4%)。

1.2 研究方法

1.2.1内膜准备方案 ① 自然周期：阴道超声监测排卵，排卵日后第5天行冻融胚胎移植，地屈孕酮10 mg×2次/日进行黄体支持；② 人工周期：月经周期第3天开始给予补佳乐或芬吗通促进内膜生长，根据内膜情况调整药物剂量，内膜厚度达到8～12 mm时，给予黄体酮60 mg/日肌注转化内膜，5 d后行胚胎移植，继续黄体支持治疗。

1.2.2血清β-hCG测定 胚胎移植后第14天抽取患者外周静脉血，采用化学发光法检测并记录β-hCG值[美国贝克曼公司，DXI800，Access Total β-hCG(5th IS)检验试剂盒]。

1.2.3妊娠结局随访 由本中心专人负责定期电话随访所有成功妊娠患者至妊娠结束(包括分娩日期、分娩孕周、妊娠合并症和并发症、胎儿性别和体质量等)，并记录完整随访资料。

1.2.4妊娠结局及分组 孕早期妊娠结局分为生化妊娠和临床妊娠，其中临床妊娠包括持续妊娠、早期流产和异位妊娠(早期流产和异位妊娠属不良妊娠结局)。

表1 FET 14 d β-hCG水平与早期妊娠结局[n(%)]

判定标准如下：生化妊娠为血清β-hCG>10 mIU/ml，但超声检查未见孕囊(包括宫内和宫外)者；临床妊娠为血清β-hCG阳性且超声检查发现孕囊者；早期流产为血清β-hCG阳性且超声提示有孕囊，但未及原始心管搏动或有搏动但于12周内胚停和自然流产者；异位妊娠为超声或手术和病理证实孕囊位于子宫外者。妊娠中晚期结局包括晚期流产、早产、足月产、胎膜早破、妊娠期糖尿病(GDM)、胎盘早剥、前置胎盘、妊娠合并甲减、产后出血、羊水过少、低出生体质量儿及巨大儿发生率，其中过期产仅有1例。

2 结果

2.1 β-hCG水平与早期妊娠结局的关系符合纳入标准的孕妇共1 331人，由表1可见，随血清β-hCG水平的增加，临床妊娠率从7.58%逐渐增加至100%，生化妊娠率则由92.42%降至0%，间经趋势卡方检验，两者线性和线性组合值为108.893(P<0.001)；同时持续妊娠率从0%上升至79.23%，早期不良妊娠率从100%降至20.77%，间经趋势卡方检验，两者线性和线性组合值为42.351(P<0.001)；表明随血清β-hCG值的增加，临床妊娠率和持续妊娠率逐渐增加，生化妊娠率和不良妊娠率逐渐降低。

由ROC曲线可见(图1、2)，血清β-hCG预测生化妊娠/临床妊娠的临界值为557.355 mIU/ml，ROC曲线下面积(AUC)为0.987，敏感度为0.926，特异度为0.981；预测不良妊娠/持续妊娠临界值为2 200 mIU/ml，AUC为0.604，敏感度为0.545，特异度为0.646。

图1 β-hCG水平与生化妊娠/临床妊娠的ROC曲线

2.2 β-hCG水平与妊娠中晚期结局的关系随访至妊娠中、晚期的继续妊娠孕妇共951例，按统计学的四分位法分为低β-hCG组，β-hCG≤1 514 mIU/ml；正常β-hCG组，1 514<β-hCG≤2 338 mIU/ml；正常稍高β-hCG组，2 338<β-hCG≤3 319 mIU/ml；高β-hCG组，β-hCG>3 319 mIU/ml 。各组间一般情况差异均无统计学意义，见表2。

表2 各组患者一般情况比较

表3 各组妊娠中、晚期临床结局比较[n(%)]

胎盘早剥、前置胎盘、妊娠合并甲减、产后出血、羊水过少因为例数少同时划为其他组；与正常稍高β-hCG组比较：*P<0.008 3；与高β-hCG组比较：#P<0.008 3

图2 β-hCG水平与不良妊娠/继续妊娠的ROC曲线

由表3可见，随血清β-hCG水平的升高，低β-hCG 组、正常β-hCG 组、正常稍高β-hCG组和高β-hCG组的妊娠期高血压疾病的发生率(10.97%、5.86%、2.52%、3.36%)及低出生体质量儿的发生率(7.02%、3.49%、1.75%、1.29%)逐渐降低，低β-hCG组与正常稍高β-hCG组、高β-hCG组间差异均有统计学意义(P<0.008 3)，而新生儿平均出生体质量[(3 257.54±593.89)、(3 386.90±507.65)、(3 419.04±506.44)、(3 413.31±597.97)]则随血清β-hCG水平的升高逐渐增加，低β-hCG组与正常稍高β-hCG组、高β-hCG组间差异有统计学意义(P<0.008 3)。各组间晚期流产、早产、足月产、分娩孕周、胎膜早破、妊娠期糖尿病(GDM)、正常出生体质量儿、巨大儿发生率差异均无统计学意义。

3 讨论

3.1 血清β-hCG水平对冻融胚胎移植孕早期妊娠结局的预测价值不孕不育是一个常见的医学和社会问题，患者常不同程度伴有焦虑、抑郁等心理障碍[3]。辅助生殖技术(ART)在给不孕患者带来了希望的同时，也因临床结局的不确定性加重了患者的焦虑、抑郁等不良情绪，并影响妊娠结局。因此孕早期及时准确地预测妊娠结局不仅可缓解患者的焦虑、紧张等不安情绪，还可指导医师有选择的加强妊娠期管理，尽早干预和预防可能出现的不良妊娠结局。

β-hCG是分子量36 700的糖蛋白，亚基羧基端最后24个氨基酸片段为其所特有。受精后6日滋养细胞开始分泌β-hCG，受精10日可自母体外周血中检出，妊娠10周浓度达高峰，持续10日开始下降，产后2周内消失[4]，血清β-hCG是预测妊娠和早孕不良妊娠的可靠指标[5-6]。有文献[6]报道，血清β-hCG预测生化妊娠/临床妊娠临界值为213.15 U/L，ROC曲线下面积(AUC)为0.917，敏感度为0.848，特异度为0.906。本研究结果显示：胚胎解冻移植后第14天血清β-hCG预测生化妊娠/临床妊娠临界值为557.355 mIU/ml，ROC曲线下面积(AUC)为0.987，敏感度为0.926，特异度为0.981；预测不良妊娠/持续妊娠临界值为2 200 mIU/ml，AUC为0.604，敏感度为0.545，特异度为0.646。一般认为，AUC<0.5没有预测价值，0.5≤AUC<0.7具有较低的预测价值，0.7≤AUC<0.9具有中度预测价值，0.9≤AUC<1具有较高的预测价值，AUC=1预测价值最高。本研究结果表明，冻融胚胎移植后14 d血清β-hCG对生化妊娠/临床妊娠具有高度预测价值，但对不良妊娠/持续妊娠的预测价值有限，血清β-hCG数值低于557.355 mIU/ml时提示生化妊娠的发生，可充分告知，让患者及家属及时复查，查找原因。若为黄体功能不全，及时正确的给予黄体支持，免疫因素引起的生化妊娠可行免疫治疗，精神过度紧张的要给予心理疏导等。值得注意的是，即使血清β-hCG大于557.355 mIU/ml，甚至高于2 200 mIU/ml，仍有少数病例发生不良妊娠。

3.2 胚胎移植后第14天血清β-hCG对中、晚期妊娠结局的预测价值有文献显示，孕早期血清β-hCG水平对妊娠期高血压疾病有预测价值[7-8]，两者呈正相关；且早孕期(11～13+6周)血清β-hCG水平与小于孕龄儿(SGA)及胎儿出生体质量相关[9-11]，但上述文献血清β-hCG检测最早在孕10周。本研究选择冻融胚胎移植后14 d行血清β-hCG检测，判断是否妊娠并探讨其与妊娠结局的相关性，可以更早地预测冻融胚胎移植的临床结局，结果显示，血清β-hCG水平越低，妊娠期高血压疾病发生率越高；随着血清β-hCG值的升高，低出生体质量儿的发生率逐渐降低。血清β-hCG值较低时，低出生体质量儿的发生更高，低β-hCG组与正常稍高β-hCG组、高β-hCG组间差异均有统计学意义(P<0.008 3)，并且随血清β-hCG的升高，新生儿平均出生体质量逐渐升高，低血清β-hCG组胎儿体质量最低，差异有统计学意义(P<0.008 3)，与Sirikunalai et al[9]和Barjaktarovic et al[10]的结论一致，但与 Cignini et al[11]的结论不一致。孕早期胎盘形成阶段低水平β-hCG患者可能存在子宫螺旋动脉重铸及滋养细胞数量不足，更容易发生血管内皮损伤和妊娠期高血压疾病。同时，孕早期滋养细胞数量不足、胎盘功能相对低下时，胎儿血供不足，更容易导致胎儿体质量减少和低出生体质量儿的发生率增高。而伴随着滋养细胞数量的增多和血清β-hCG水平的增高，胎儿血供增加，胎儿体质量亦明显增加。因此，临床对孕早期血清β-hCG值偏低的孕妇应警惕妊娠期高血压疾病和低出生体质量儿的发生，加强孕期监护，尽早干预，以改善母儿预后。

本研究结果同时显示，孕早期β-hCG水平与晚期流产、早产、胎膜早破、妊娠期糖尿病、巨大儿发生率等其他妊娠并发症间并无相关性，其结论尚需扩大样本量进一步验证。

综上，冻融胚胎移植后第14天血清β-hCG水平对生化妊娠/临床妊娠及部分中晚期妊娠结局具有高度预测价值，当血清β-hCG较低时应警惕孕晚期妊娠期高血压疾病及低出生体质量儿的发生，尽早进行孕期干预，以改善妊娠结局。