代谢综合征与动脉粥样硬化及冠心病

马建林

代谢综合征（MS）是一组以代谢紊乱为特征的症候群，包括肥胖、胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱、糖调节功能障碍、高血压等。1999年世界卫生组织（WHO）和2001年美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次报告（NCEP-ATPIII）将这种心血管危险危险因素聚集的现象定义为MS。目前，MS的患病率正以惊人的速度增长［1］，NCEP-ATPIII调查显示，20岁以上人群MS的患病率为21.8%。研究发现，MS与动脉粥样硬化（AS）和冠心病（CAD）发病密切相关：糖脂类代谢紊乱、胰岛素抵抗（IR）、交感神经活性增加、血管内皮功能障碍等一系列病理生理改变，都可以导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），并且也是这些疾病致死、致残的重要原因之一［2］。有研究表明，MS的组成成分越多，CAD的病死率就越高。

早在1988年，Reaven就提出了IR的学说，并提出X综合征的概念。1998年世界卫生组织（WHO）将其定义为MS。中华医学会糖尿病分会针对以中国人群中的研究提出了标准：①超重或肥胖：人体质量指数（BMI）≥25 Kg/m2；②高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L（110 mg/dl）或餐后 2h血糖≥7.8 mmol/L（140mg/dl），或确诊为糖尿病并治疗者；③高血压：收缩压（ABP）/舒张压（DBP））≥140/90 mmHg或已经确诊为高血压治疗者；④血脂紊乱：甘油三酯（TG）＞1.7 mmol/L（150 mg/dl）或高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）＜0.9 mmol/L（35 mg/dl，男），或 1.0 mmol/L（39 mg/dl，女）。具备上述条件中的4项中的3项或全部者即可确诊。

1 胰岛素抵抗

IR是指组织对胰岛素敏感性降低，主要表现为胰岛素抑制肝脏释放葡萄糖的能力下降，导致经小肠吸收入血的葡萄糖不能在细胞内分解，大量游离的葡萄糖诱发机体产生更多的胰岛素，形成高胰岛素血症，使得胰岛B细胞分泌衰竭，一旦胰岛不能产生足量的胰岛素并发生高血糖，即可诊断为2型糖尿病。脂肪组织的IR使得大量游离脂肪酸（FFA）沉积在肝脏及外周组织，阻碍了葡萄糖氧化和转运，同时导致血脂代谢异常，这些变化可明显增加ASCVD的患病风险［3］。大多数肥胖者都存在IR，有研究表明，肥胖者游离脂肪酸和肿瘤坏死因子-a等炎性介质诱发内质网持续应激，导致IR。IR导致血糖调节紊乱，引发高胰岛素血症，引起糖尿病及其并发症［4］；长期的高胰岛素血症能够促进AS和血管重塑的病理过程，导致高血压［5］。高血压会促进患者容易出现颅内和颅外动脉粥样硬化，以血管分叉处最为常见。高血压也会促进向深部脑结构供血的小穿支的病变，在IR情况下，胰岛素抑制游离脂肪酸生成的作用下降，LDL-C增加；胰岛素还可引发血管内皮损伤，核酸分解增加、尿酸生成增加，肾功能受损会致尿酸排泄减少，引发高尿酸血症［6，7］。

2 脂质代谢异常

MS脂质代谢紊乱的特点是HDL-C水平降低、TG升高、LDL-C水平升高。AS的病理过程之一为LDL-C进入内膜后经氧化修饰，诱发血管内皮细胞的损伤和坏死。LDL-C被清道夫巨噬细胞吞噬，形成泡沫细胞。当摄取的LDL-C超过巨噬细胞清除氧化LDL-C的能力时，可导致泡沫细胞坏死，释放出许多溶酶体酶，进一步引起内皮细胞的损伤和坏死，促进冠状动脉的硬化和进展［8］。

血浆游离FFA水平反映了脂肪合成、分解、重新酯化，以及脂肪细胞及外周组织利用TG等代谢途径协同作用的情况，并受到神经和激素的高度调节。2型糖尿病患者普遍存在高FFA血症，这是糖耐量受损发展为2型糖尿病的标志。可见血浆高胰岛素浓度和IR可能在这些调节过程中发挥重要作用［9］。

3 肥胖

MS的特点之一是肥胖。高脂膳食、体力活动少和遗传是肥胖的主要原因，WHO推荐使用体重指数（BMI）和腰围作为肥胖的主要原因，BMI反映了体脂整体的分布情况，而腰围能更好地反映向心性肥胖程度。MS的肥胖以腹型为主，内脏脂肪通过分泌肿瘤坏死因子、瘦素、脂联素（ADPN）、抵抗素等细胞因子促进 AS的发展［8］。

CAD和肥胖都属于多基因遗传病，肥胖相关基因是目前公认的与肥胖关联最强的基因。肥胖引起IR及葡萄糖代谢受损的机制尚不十分清楚，但肥胖可增高骨骼肌内FFA和TG水平，损害胰岛素分泌，升高血糖，进而发展为糖尿病。腹腔器官的脂肪沉积，可释放炎症反应因子，增加IR［9］。中心型肥胖还和ADPN合成减少有关，而ADPN有抗AS、抗炎作用：ADPN由成熟的脂肪细胞分泌，能减少餐后血浆游离脂肪酸增加，增强肝细胞对胰岛素的敏感性，维持机体的代谢平衡，还可调节内皮细胞炎性反应，通过减少粘附分子的表达降低单核细胞对内皮细胞的粘附作用，抑制巨噬细胞脂质沉积，减少对氧化低密度脂蛋白的摄入，抑制泡沫细胞形成，抑制血管平滑肌细胞增值和迁移，防止AS的进展。ADPN还可通过增强内皮型一氧化氮合成酶活性，使一氧化氮生成增加来抑制氧化应激，从而起到保护血管内皮的作用。研究显示，无论是在动物模型或人体中，ADPN的过表达都可以改善由代谢异常引起的血管功能障碍。此外，ADPN水平降低可能与生活习惯有关，如高脂饮食引起的肥胖和过度吸烟。

4 高血压

MS患者体内存在的IR和高胰岛素血症使交感神经兴奋，同时抑制体内前列腺素的合成，增强血管对加压素的反应［9］；此外，高胰岛素血症时膜离子转运异常，平滑肌细胞内的游离钙离子浓度增加，血管收缩，心输出量增加，肾脏对水、钠的重吸收增加。使得血压升高。资料表明，高血压是冠状动脉和非冠状动脉事件发生和死亡的重要危险因素，通过对20万欧洲人的收缩压及舒张压与多阶段全基因关联研究，发现了16个基因点，为高血压的治疗提供了新的治疗靶点。血压高时血管功能和血流调节异常，引起血管内层下平滑肌细胞增生，使动脉壁弹力纤维蛋白、胶原蛋白及黏多糖增多，血管内膜层和内皮细胞损伤，内皮细胞变性、增大、增殖，血管内膜增生、管壁增厚和血管壁玻璃样变性，促进AS的发生与发展。此外，胆固醇及LDL-C侵入损害的内皮，平滑肌细胞内溶酶体增多，减少对动脉壁上胆固醇等物质的消除，以及内皮功能紊乱导致血管活性物质的释放等，均可逐渐发生AS及CAD。

MS是一组以肥胖、高血糖、高血压、脂质代谢紊乱为特征的症候群，发病以IR为核心机制，其临床特征均与AS和CAD密切相关，并且近年来随着MS的发病率增高，其急性冠脉综合征和糖尿病的风险也相应地增加。因此，积极控制MS对于早期治疗AS，预防ASCVD疾病的发生具有重要意义。