原发性肝脏神经内分泌肿瘤最新研究

高伟华， 向晓星

扬州大学临床医学院附属苏北人民医院，江苏 扬州 225001

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumor, NET)是指起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，常见发病器官包括胃、十二指肠、胰腺等，肝脏NET的发生率较低，原发性肝脏神经内分泌肿瘤(primary hepatic neuroendocrine tumor, PHNET)更为少见，也有罕见的与原发性肝癌同时存在的肝脏NET。随着对这种疾病研究的不断深入、检查手段的进步，发生率也逐年增加。

1 PHNET概述

1.1组织病理学目前PHNET的起源仍不明确，有可能来源于肝内胆管上皮细胞散在的神经内分泌细胞，异位于肝脏的肾上腺、胰腺组织或恶性干细胞的神经内分泌化[1]。PHNET瘤体通常较大，超过90%的病例其肿瘤直径>3 cm[2]。肿瘤多为单发，常位于肝右叶，呈类圆形或不规则形，边界多清晰。肿瘤细胞多排列呈巢团状、小梁状、腺泡状、小管状，分化差者多排列呈实质片状。参考消化系统神经内分泌肿瘤WHO分类(2010)[3]的分级方法将PHNET分为：神经内分泌瘤(NET)G1：核分裂象<2/10 HPF和(或)PI≤2%；NET G2：核分裂象(2～20)/10 HPF和(或)PI 3%～20%；神经内分泌癌(NEC)：核分裂象>20/10 HPF和(或)Ki-67 PI>20%。超过40%的神经内分泌癌包含有非神经内分泌癌细胞，通常为腺癌或鳞癌[4]。

1.2临床表现NET根据其分泌的物质是否引起特异性临床症状将其分为有功能性NET和无功能性NET两大类。一般认为PHNET多无功能，起病无特异症状及体征，可能由于神经内分泌激素量不足或质量缺陷，不能激活靶器官发挥生物学作用[5]。外周血特异性激素水平检测是功能性NET明确诊断和随诊的主要手段，功能性NET多发生于胰腺，常见分泌的激素有胃泌素、胰高血糖素、胰岛素、生长抑素等[6]。

2002-2016年国内不足200例PHNET报道，多发生在50岁以上(发病年龄19～82岁)，发病无明显性别差异。以腹部不适、腹部包块、腹痛最为常见。其次为无临床症状，体检时发现肝脏占位性病变。此外还可以表现为无诱因的体质量减轻、库欣综合征、类癌综合征的表现(如皮肤发红、呼吸急促、腹泻等)，或表现为由于肿瘤体积过大引起的梗阻性黄疸。

1.3生物学标记物传统的生物学标记物嗜铬蛋白A(chromogranin A，CgA)、胰抑制素、神经元特异性烯醇化酶(neuro nspecific enolase，NSE)、突触素(synapto physin，Syn)、5-羟色胺及其及其代谢物5-羟基吲哚乙酸(5-hydroxyindole acetic acid，5-HIAA)。

血液CgA是人类肾上腺髓质中常见的一种可溶性酸性蛋白，其水平升高被认为与NET的诊断及预后等密切相关[7]。研究发现，血清CgA水平与消化道NET发生部位和肿瘤负荷密切相关，可作为评估生物治疗及手术治疗的一种疗效观察指标[8]。此外，CgA的表达可能与NET肿瘤转移有一定相关性，可协助病情判断[9]。

胰抑制素是CgA的多肽产物，被认为是比CgA更稳定的生物标记物[10]，但在PHNEN的应用中罕见有文献报道。

NSE特异性低，用于NET诊断的价值并不大，但其敏感性较高，可以作为已确诊NET患者的随访指标[11]。NSE与肿瘤体积大小有关，30%～50%的胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)血清NSE升高，代表着病程进展，是患者存活的独立阴性预测因子[12]。

以上传统的生物学标记物被认为缺乏敏感性和特异性，不是建立NET诊断的必要条件，而且对NET原发部位的鉴别价值不大[13]。随着科技的进步可以从基因分子水平上对PHNET进行诊断、分期和预后，目前研究多应用于GEP-NET，但这些检测不具备简单、快速等适合临床广泛应用的特性，是否适用于PHNET仍面临巨大挑战。

1.4影像学检查PHNET临床表现缺乏特异性，影像学检查是重要的鉴别方法。目前应用的检查有超声、计算机断层扫描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)及功能成像。

超声通常用于肝胆疾病的筛查，占位性病变难以诊断时，可在B超引导下行肝穿刺活检术，明确病变性质。目前PHNET在传统超声多表现为高回声或混合回声，超声造影多与肝细胞癌表现相似：动脉期强烈增强而门脉期及延迟期逐渐消退，超声造影与增强CT强化方式的不一致可能与造影剂有关[14]。

PHNET在CT或MRI通常G1期、G2期表现为肝右叶单一病灶，而G3期常有多个病灶或一个大肿瘤伴随着几个卫星病灶[15]。

CT平扫表现为低密度肿块或结节，强化后厚壁不均匀，内部不规则，部分病灶内可见不强化的低密度区，门脉期持续强化[16]。KIM等[17]报道的肝NET(3例为PHNET，11例为MHNET)的强化方式同肝细胞癌，表现为动脉期明显强化，门脉期或延迟期对比剂廓清，强化方式的不同可能与肿瘤的血管和纤维组织成分的平衡有关。

MRI表现为T1WI序列呈低信号，T2WI呈高信号，中心呈T1WI更低信号或T2WI更高信号，动脉期呈明显环形或结节状明显强化，门脉期及延迟期呈持续强化，门静脉及延迟期呈轮状强化即环状强化，可能与组织病理学相关的纤维包膜有关[18]。PHNET与周围肝实质相比，DWI序列多呈现高信号，ADC值减小，当弥散加权程度为1.049×10-3mm2/s，特异性和阳性预测值可以明显提高，DWI序列和ADC值对诊断有很大帮助[19]。

功能成像传统方式是利用放射性核素标记的生长抑素类似物(111In-DPTA)使细胞表面表达生长抑素受体的肿瘤成像，其敏感性高，显著优于传统成像，但NET的体积较小、细胞表面受体密度低或体内脏器的生理性吸收都会影响肿瘤的检出率[20]。68Ga-DOTATATE PET/CT应用于NET特别是高分化型NET的检出具有高度敏感性，对于原发部位的检出及肿瘤的分期都有重大意义[21]。GORLA等[22]报道了1例应用68Ga-DOTATATE PET/CT的PHNET患者，提示68Ga-DOTATATE PET/CT使用对PHNET的诊断、治疗及随访均有重要临床价值。NET组织葡萄糖的代谢率明显升高时，提示其浸润性和发生转移的倾向增加，预后差[23]。18F-FDG PET/CT对于G1期NET无显著临床价值，而对低分化NET联合使用68Ga-DOTATATE临床价值更大[24]。

2 鉴别诊断

鉴别时应考虑到与原发性肝细胞癌、原发性胆管细胞癌、肝转移性肿瘤，特别是GEP-NET发生肝转移与伴神经内分泌分化腺癌肝转移。此时除了影像学表现及临床特点，肝脏穿刺活检显得尤为重要。BHOSALE等[25]根据250例经NET的影像学检查(包括CT、MRI、PET/CT、功能成像)及病理学检查，认为淋巴结、骨及腹膜发生的转移有助于肿瘤原发部位诊断。

2.1原发性肝细胞癌多有肝硬化病史，甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)是确诊的重要指标之一，常伴有门静脉瘤栓，CT增强表现为早期强化，动脉期明显强化，门脉期及延迟期造影剂廓清，强化方式呈“快进快出”。PHNET多无肝硬化病史，AFP意义不大，CT增强动脉期显著强化，门脉期持续强化，强化方式“快进慢出”。

2.2肝内胆管细胞癌发病与肝内胆管结石、病毒性肝炎等有关，可有AFP、CA199的升高，多伴有胆管扩张、肝内不规则钙化、肝薄膜凹陷、皱收等，CT增强动脉期周边轻中度强化，门脉期及延迟期出现延迟强化，造影剂逐渐向中心填充强化。PHNET无以上特点，CT增强动脉期边缘显著强化，部分病灶内可见不强化的低密度区。

2.3转移瘤多有原发恶性肿瘤病史，肝内病灶呈多发性。PHNET的异质性可能与其体积相对较大有关，随着肿瘤生长，发生梗死、液化性坏死概率高，然而MHNET体积较小、血供丰富，坏死少见[17]。伴有神经内分泌分化胃肠胰腺癌肝转移CT增强多表现为动脉期呈环周强化(病灶强化区域以环周为主，中央区强化低于环周或无强化)，门脉期呈流出型(病灶强化低于肝动脉期)强化[26]。难以与MHNET鉴别，需要通过全身影像学检查排除其他部位原发性肿瘤。

3 治疗

当前手术治疗仍是PHNET的首选治疗方式，一些已经成熟的方式也在不断应用于PHNET的治疗中。

3.1手术治疗目前，手术治疗是PHNET最常用、最有效的治疗方法。KNOX等[27]报道的PHNET肝切除术后5年生存率为78%。疗效与肿瘤的病变范围、转移、组织学特征有关，一般状况良好的患者完全切除原发肿物，并进行淋巴清扫可能治愈这种疾病，手术时应考虑到肝转移病灶和潜在可切除的疾病[28]。术后腹水的发生和肝脏相关并发症(灌注不足或门静脉血栓形成)对生存率有负面影响[29]。虽然肝切除术预后相对良好，但有效的辅助治疗能够降低复发率[30]。

无法切除原发病灶的或介入治疗无效的PHNET可以选择肝移植术。MHNET肝移植术后预后不良与患者肝脏体积增大、年龄>45岁、或因并发症行肝切除术等因素有关[31]。

3.2其他治疗其他治疗方法包括肝动脉化疗栓塞术(TACE)、肽受体放射性核素治疗(PRRT)、射频消融、冷冻消融、靶向治疗。

NET富于血管，对组织灌注不够敏感，对多发病灶、远处转移、一般状况不能耐受手术者可以选择TACE，降低肿瘤负荷，增加手术机会[32]。

PRRT是指利用生长抑素类似物(SSTAs)对生长抑素受体(SSTRs)的特异结合性，可将标记的放射性核素导向SSTRs高表达的肿瘤，然后SSTAs和放射性核素在肿瘤原位发挥化疗和内照射的双重治疗作用，其治疗不良反应主要表现为肾毒性和骨髓抑制。德国已经发布了关于PRRT治疗SSTRs过表达肿瘤的治疗指南[33]。

冷冻消融治疗定位准确、创伤小、疗效确切，其对早期肝癌的治疗可达手术切除的效果[34]。COZZI等[35]对6例MHNET进行了冷冻消融治疗，平均随访24个月(6～72个月)，所有患者均存活且无症状，随访时间最长者长达6年，随访期间其血清学特异性标记物正常、腹部CT未见新发或转移性病灶。

MHNET射频消融适应证有：(1)手术切除的辅助治疗；(2)原发性病灶无法切除；(3)缓解症状；(4)手术切除或消融治疗后复发[36]。目前认为<3 cm的原发性肝癌射频消融治疗效果与肝切除相当，PHNET射频消融的选择可参考以上适应证。

靶向治疗的发展极为迅速，常用的分子靶点包括SSTRs、哺乳动物雷帕霉素受体(mTOR)和血管生成因子。2014年底美国食品药品监督管理局(FDA)批准生长抑素类药物兰乐肽适用于不可切除、中高度分化、局部浸润性或转移性GEP-NET的治疗，以延长患者无进展生存期[37]。mTOR抑制剂依维莫司及抗血管生成的多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)舒尼替尼可适用于胰腺NET[38-39]。

冷冻消融、射频消融均有被应用到MHNET的治疗中，并得到肯定的疗效及预后，同样也可尝试用于PHNET的治疗中，尤其是无法接受手术治疗的患者。靶向药物的治疗显示出越来越明显的治疗效果。以上治疗方式能否常规用于PHNET的治疗或新辅助治疗，需要大量临床实践证明。

4 结论

随着PHNET发病率的提高，对于肝脏占位性病变，不伴有肝炎、肝硬化、AFP的升高，肝影像学检查提示体积偏大或一个主病灶周围环绕多发子灶的实性占位，增强后表现动脉期明显强化，门脉期及延迟期持续增强，增强方式为环状强化，在结合其病理检查及生物学标记物，排除有肝外原发灶时，应考虑到鉴别诊断的范围内。目前认为手术治疗是PHNET的首选治疗方法，在失去手术时机时可以使用介入、肽受体放射性核素治疗(PRRT)、射频消融、冷冻消融、靶向治疗等。治疗方案应该个体化，必要时采取多种方式联合治疗，改善预后。