无症状性脑梗死睡眠障碍与认知执行功能损害和焦虑抑郁的相关性

曾婷 谭华

西南医科大学附属医院神经内科（四川泸州646000）

无症状性脑梗死（silent brain infarction，SBI）在临床中常无明确的卒中史、典型的临床症状及神经系统阳性体征，需通过头颅影像学或尸解发现。睡眠障碍是脑梗死后的一种常见并发症，常对患者神经系统功能的恢复和生存质量产生不利影响［1］。SBI 作为一种特殊类型的脑梗死，临床上也观察到部分患者伴发睡眠障碍，但由于其临床特征常被临床医师忽视，睡眠问题更不受关注。现已有研究［2-4］显示，SBI 或睡眠障碍均可能与认知功能减退、痴呆、焦虑抑郁及未来卒中的发生有关。若SBI 伴发睡眠障碍则有可能进一步加重认知功能损害及焦虑抑郁等情感障碍，从而导致睡眠障碍更为严重，甚至导致卒中复发，形成恶性循环。但目前关于SBI 睡眠障碍的发生，及其与认知执行功能损害及焦虑抑郁的关系尚不明确，故本研究收集了SBI 患者101例，初步探讨SBI 睡眠障碍的发生，以及SBI 睡眠障碍与认知执行功能损害、焦虑抑郁的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料连续入组2017年8月至2018年8月在西南医科大学附属医院神经内科住院和门诊就诊的年龄在40～80 岁之间的SBI 患者101例。入组标准：（1）符合全国第4 届脑血管病学术会议制定的SBI 诊断要点，无任何脑及视网膜症状的血管疾病，仅由影像学证实；头颅MRI 提示在T1WI呈低信号、T2WI 和FLAIR 呈高信号的直径≥3 mm的梗死灶（直径测量在T2WI 上进行）；（2）无头颅MRI 检查禁忌情况；（3）能够配合完成量表等相关检查；（4）患者或家属知情同意。排除标准：（1）有甲状腺功能异常、帕金森病、痴呆、恶性肿瘤、精神疾病者；（2）近期有重大生活事件者；（3）酒精依赖或药物滥用史；（4）色盲和色弱者，既往存在严重的内科疾病不能配合检查者；（5）拒绝参与此项调查和研究的患者。该研究获得西南医科大学附属医院伦理委员会批准，所有入选患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般临床资料收集收集所有患者的年龄、性别、教育年限、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病史及心脏相关疾病史；并且所有患者均禁食8～10 h 后空腹抽取肘正中静脉血2 mL，由我院检验科应用全自动生化分析仪测定血脂水平。

1.2.2 睡眠障碍评定及分组匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）是由多种睡眠质量量表演变而来，可利于临床医师有效的了解患者睡眠情况［5］。PSQI 量表具有较好的信度及效度，适合国内患者使用。用PSQI 量表评估所有SBI 患者睡眠质量，以7 分为分界值，其灵敏度和特异度分别为98.3%和90.2%［6］。将评分大于7分定义为睡眠障碍，根据评分分为睡眠障碍组和非睡眠障碍组。

1.2.3 认知功能的评定中文版蒙特利尔认知量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）对SBI 患者认知功能筛查评定效果良好，适合中国人群临床研究的推广应用［7］。MoCA 量表总分30 分，根据患者的受教育程度校正文化程度的偏倚（受教育年限小于12年，总分加1 分），26 分为分界具有较好的敏感性及特异性［7］，将评分小于26 分定义为认知功能障碍。

1.2.4 执行功能的评定运用Stroop 色词测试对患者进行执行功能的评定。先呈现卡片A，由4 个表示颜色的汉字（黄、红、蓝、绿）组成，共50 个，要求快速而且准确地读出汉字；然后呈现卡片B，由黄、红、蓝、绿的圆点随机排列，共50 个，要求快速而且准确地读出圆点颜色；卡片C 由4 个表示颜色的汉字组成，但用不同颜色印刷，共50 个，要求快速而且准确地读出汉字颜色的名称，而不是文字的意义。分析完成各卡片所用时间及正确阅读数。

1.2.5 焦虑抑郁的评定汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）及汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）是目前广泛应用于评价患者焦虑和抑郁状况的工具，具有较高的信度及效度［8］。HAMA 采用14 项版本，评分大于等于7 分提示存在焦虑，分值越高，焦虑程度越严重。HAMD 采用24 项版本，总分大于等于8 分提示存在抑郁，分值越高，抑郁程度越严重。

1.3 统计学方法运用SPSS 17.0 软件进行统计学分析。计量资料满足正态分布采用均数±标准差表示，组间比较采用成组设计t检验；不符合正态分布的采用中位数（四分位数）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料用百分率表示，组间比较采用χ2检验。相关性分析采用偏相关分析。所有统计学检验均为双侧，以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组间一般资料比较101例SBI 患者中睡眠障碍患者41例，发生率为40.59%。睡眠障碍组与非睡眠障碍组的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 睡眠障碍组与非睡眠障碍组一般资料比较Tab.1 Comparison of general data between sleep disorder group and non-sleep disorder group 例（%）

2.2 两组总体认知功能及焦虑抑郁状况比较SBI睡眠障碍组认知功能障碍、焦虑、抑郁的发生率分别为92.68%、65.85%、60.98%，非睡眠障碍组认知功能障碍、焦虑、抑郁的发生率分别为70.00%、43.33%、38.33%，两组认知功能障碍、焦虑抑郁的发生率差异有统计学意义（P＜0.05）。并且，SBI睡眠障碍组MoCA 总分低于非睡眠障碍组，HAMA评分和HAMD 评分高于非睡眠障碍组（P＜0.05）。见表2。

表2 睡眠障碍组与非睡眠障碍组认知功能及焦虑抑郁状况比较Tab.2 Comparison of cognitive function，anxiety，and depression between the sleep disorder group and non-sleep disorder group 例（%）

2.3 两组MoCA 量表各子项目评分比较SBI 睡眠障碍组在MoCA 量表子项目中反映执行功能的连线及画钟试验评分显著低于非睡眠障碍组（P＜0.05）。见表3。

表3 睡眠障碍组与非睡眠障碍组MoCA 各子项目评分比较Tab.3 Comparison of scores of MoCA sub-items between sleep disorder group and non-sleep disorder group M（Q1/4，Q3/4）

2.4 两组执行功能评价SBI 睡眠障碍组A 卡片、B 卡片应用时间及正确阅读数与非睡眠障碍组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；睡眠障碍组C卡片应用时间及正确阅读数与非睡眠障碍组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 睡眠障碍组与非睡眠障碍组Stroop 色词测试完成的应用时间及正确阅读数比较Tab.4 Comparison of application time and correct reading number of Stroop color test between sleep disorder group and non-sleep disorder group ±s

表4 睡眠障碍组与非睡眠障碍组Stroop 色词测试完成的应用时间及正确阅读数比较Tab.4 Comparison of application time and correct reading number of Stroop color test between sleep disorder group and non-sleep disorder group ±s

项目A 卡片应用时间（s）B 卡片应用时间（s）C 卡片应用时间（s）A 卡片正确阅读数（个）B 卡片正确阅读数（个）C 卡片正确阅读数（个）睡眠障碍组（n=41）34.54±4.73 46.90±7.69 104.07±9.01 47.44±1.98 46.63±2.26 35.12±8.07非睡眠障碍组（n=60）32.83±4.69 43.88±8.29 85.37±10.86 48.03±1.24 47.15±2.15 41.25±5.35 t 值1.787 1.850 9.096 1.711 1.160 4.264 P 值0.077 0.067＜0.001 0.092 0.249＜0.001

2.5 SBI 患者睡眠障碍、认知执行功能及焦虑抑郁的相关性分析偏相关分析显示，PSQI 评分与MoCA 评分、C 卡片正确阅读数呈负相关（P＜0.05），与HAMA评分、HAMD评分及C卡片应用时间呈正相关（P＜0.05）。见表5。而MoCA评分与HA-MA评分、HAMD评分无相关性（r= -0.019、-0.032，P= 0.854、0.751），C 卡片应用时间与HAMA 评分、HAMD 评分无相关性（r= 0.072、-0.006，P=0.480、0.956），C 卡片正确阅读数与HAMA 评分、HAMD 评分无相关性（r= -0.057、-0.083，P=0.575、0.414）。

表5 SBI 患者PSQI 评分与认知执行功能、焦虑抑郁的相关性分析Tab.5 Correlation between PSQI scores and cognitive executive function，anxiety and depression in SBI patients

3 讨论

3.1 SBI 睡眠障碍的发生脑卒中后睡眠障碍的发生机制极其复杂［9］，目前尚不完全清楚，推测可能与脑水肿、脑血流量减少、神经递质及细胞因子失调、社会心理因素等相关。SBI 作为一种特殊类型的脑梗死，临床上虽没有典型的症状及体征，但影像学上有明确的梗死病灶，脑损伤仍然存在。受损脑细胞可能释放兴奋性氨基酸等毒性物质，作用于网状系统，产生兴奋毒性作用，从而干扰睡眠-觉醒系统［10］。同时，脑损伤还可能影响多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱等神经递质和细胞因子的合成与分泌，导致睡眠周期紊乱。国外有学者研究在脑卒中后一年的每个时间点失眠的发病率都稳定在30%～37%［11］，国内王超等［12］发现急性脑卒中后睡眠障碍的发生率为51.79%。目前国内外尚未有研究报道关于SBI 后睡眠障碍的发生率。本研究显示入组的101例SBI 患者中，睡眠障碍的发生率为40.59%，提示睡眠障碍在SBI 患者中较为普遍存在，临床医师应注意重视及提高认识，以便早期预防与治疗。

3.2 SBI 睡眠障碍与认知、执行功能损害有临床研究［13］发现，卒中后伴发睡眠障碍的患者认知功能明显受损，且受损程度与睡眠障碍程度呈正相关。在阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）的研究中，提到睡眠障碍以及睡眠不足是AD 形成的危险因素之一，不同类型的睡眠障碍诱发AD 的风险程度不同［14］。而有关帕金森病的研究，也指出伴有睡眠障碍的帕金森病患者更易出现认知障碍，伴或不伴认知障碍的患者睡眠质量存在差异，提示两者之间可能存在相互影响的关系［15］。目前对SBI 睡眠障碍及认知功能障碍的研究较少，它们之间的关系也不明确。本研究发现SBI 睡眠障碍与认知功能障碍存在显著相关性，伴有睡眠障碍的SBI 患者更易出现认知功能损害，且以执行功能受损为主要表现。执行功能虽作为认知功能的一部分，但也被称为更高级的认知功能。认知功能障碍常以执行功能损害为早期表现。本研究应用Stroop 色词测试评价两组执行功能，结果进一步反应了SBI 睡眠障碍患者存在更差的执行功能。

年龄和受教育水平是影响焦虑抑郁和认知功能的重要因素［16-17］。本研究采用偏相关分析，在控制年龄、教育年限的影响前提下，显示PSQI 评分与MoCA 评分、C 卡片正确阅读数呈负相关，与C卡片应用时间呈正相关，提示PSQI 评分越高，睡眠障碍程度越重，认知执行功能损害可能就越重。并且进一步去除PSQI 评分的影响后，提示MoCA 评分、C 卡片正确阅读数及C 卡片应用时间与HAMA 评分、HAMD 评分无相关性，从而排除了本研究中SBI 睡眠障碍患者可能存在认知执行功能损害与焦虑抑郁互相影响的可能。关于SBI 睡眠障碍对认知执行功能影响的原因分析有以下几个方面：（1）乙酰胆碱可通过作用乙酰胆碱受体来调节海马体中的神经元兴奋性［18］，参与学习记忆及认知注意。SBI 睡眠障碍患者的认知损害可能与乙酰胆碱的异常合成分泌有关。（2）认知功能与大脑的血流量及分布密切相关，大脑半球局部供血不足，将会导致认知功能障碍。前额叶皮质是调节执行功能的重要结构［19］，SBI 睡眠障碍患者由于睡眠质量不佳会引起前额叶皮质的血流量明显下降［20］，从而造成执行功能的损害。（3）阻塞性呼吸睡眠暂停综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）作为常见的睡眠障碍疾病，可表现为睡眠结构紊乱、日间过度嗜睡等。有研究表明，OSAHS 由于睡眠片段化、低氧及高碳酸血症的影响，可出现记忆力减退、注意力不集中、执行功能下降等认知损害表现［21］。SBI 睡眠障碍患者同样可能存在睡眠结构异常，夜间各阶段的睡眠时间及所占比例发生改变，可导致认知功能障碍。（4）慢性睡眠剥夺可能直接引起注意力、学习、记忆力及执行功能的下降［22］。

3.3 SBI 睡眠障碍与焦虑抑郁有研究［23］表明，睡眠障碍与焦虑抑郁有着密切的关系，二者互相促进和影响。在脑卒中、帕金森病、痴呆、癫痫等疾病中，常常伴随睡眠障碍与焦虑抑郁的发生，严重影响患者的预后与生存质量［24］。本研究发现，伴有睡眠障碍的SBI 患者更易出现焦虑抑郁，且焦虑抑郁状况重于非睡眠障碍者。偏相关分析提示，患者睡眠障碍越重，其焦虑抑郁状况可能就越重。合并焦虑抑郁的患者可能进一步加重其睡眠障碍，严重者甚至可能产生自杀倾向，临床上应该重视、及时关注。关于SBI 睡眠障碍患者发生焦虑抑郁的机制可能是：SBI 睡眠障碍患者存在5-HT、NE 等神经递质的合成分泌失调，而焦虑抑郁的发生便与5-HT、NE 等单胺类神经递质异常有关，两者的发生在神经内分泌基础上有一定的共同之处。此外，睡眠本身对情绪的调节和稳定具有重要作用，若长期存在睡眠障碍可导致焦虑抑郁等情绪障碍的发生。

综上所述，SBI 睡眠障碍的发生率较高，伴有睡眠障碍的SBI 患者更易出现以执行功能低下为主的认知功能障碍，以及焦虑抑郁。并且SBI 患者睡眠障碍越重，其认知执行功能损害及焦虑抑郁状况可能就越重。临床上，应关注SBI 睡眠障碍，对于合并睡眠障碍的SBI 患者应注意筛查是否存在认知执行功能受损，以及评价其焦虑抑郁状况，做到早期诊治。本研究不足之处在于只进行了横贯性研究，没有纵向研究，且研究样本量较小、选择偏倚及单中心研究的局限性，有待进一步加大样本量，进行长期追踪研究。