参芎葡萄糖注射液在心力衰竭患者中使用安全性及有效性的Meta分析

王哲，陈朝秀，苏勇，卢婷，周大燕，张薇薇，徐强

心力衰竭（心衰）是由心脏收缩和/或舒张功能障碍，导致的一组临床综合征，目前我国罹患心衰患者约1000万，患病率约0.9%[1]，随着我国人口老年化加剧，心血管、内分泌、呼吸系统等慢性疾病发病率的逐年上升，该病患病率呈逐年升高趋势[2]。心衰患者常合并多种疾病，往往互相影响导致疾病加重、恶化、反复住院，进而导致死亡率居高不下，目前我国相关研究结果显示心衰患者住院期间病死率为4.1%左右[3]，虽较以往已明显下降但仍位于高值，甚至部分终末期心衰患者5年死亡率还高于某些恶性肿瘤，已成为健康的重负[4]。

心衰治疗主要包括药物治疗及非药物治疗，目前基于ACEI/ARB、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂的金三角药物治疗，已明显降低心衰患者死亡率并进一步改善患者预后，但仍有部分患者无法有效控制，最终进展至终末期心衰而需要心脏再同步化等非药物手段治疗[5]。因此，心衰前期药物优化的治疗成为控制心衰进一步加重有效手段，除西药基础治疗外，祖国医学亦在心衰防治方面有着悠久历史且独具特色的作用[6]，近年中医药物的发展打破了传统中药给药模式，新型中药静脉制剂弥补以往口服给药的不足，更易让患者接受。参芎葡萄糖注射液为复方制剂，已有相关文献报道其治疗心衰的疗效[7-16]，但尚未见全面系统评价。本研究通过检索相关文献，对相关临床研究进行Meta分析，以期为临床应用提供更可靠的证据，寻求更优的药物治疗策略。

1 方法

1.1 纳入和排除标准符合以下标准，研究包括：设计为临床随机对照。试验组与对照组的干预措施：实验组心衰患者接受基础治疗同时接受参芎葡萄糖药物治疗，对照组西医基础治疗；主要观察指标为治疗后心功能改善情况、脑钠肽（BNP）、左室射血分数（LVEF）。心功能评定以NYHA心功能分级为标准，并以显效、有效、无效进行效果评价。显效：心功能改善2级以上；有效：心功能改善1级，症状好转；无效：心功能无改善，症状不缓解；次要观察指标为不良反应（皮疹、心悸、动脉炎、消化道不适）。入选患者符合心衰诊断标准对年龄、民族不限。每项研究的参芎葡萄糖药物使用至少10 d。

1.2 数据源和搜索策略根据系统评价首选报告项目和随机对照试验的Meta分析组（PRISMA）及Cochrane系统评价和Meta分析手册进行的。系统地搜索包括万方、维普、CNKI和Cochrane中心对照试验中心（CENTRAL）进行相关研究；使用下列术语的组合：“参芎葡萄糖”、“心衰”、“心力衰竭”、“随机”、“随机对照”。此外，手动扫描检索到的文章和评论的参考列表以进行相关研究。搜索数据库搜索时对语言无限制；检索时限为建库至2018年6月27日。

1.3 数据提取和质量评估两位作者独立完成数据库搜索，数据提取和质量评估。分歧以协商一致方式得到解决。提取有关研究设计，患者特征，干预治疗和报告结果的数据。使用Cochrane的偏倚风险工具评估RCT的质量，其中包括以下内容：序列生成、隐瞒分配、致盲、结果数据不完整、选择性结果报告和其他偏见的潜在来源。

1.4 统计分析对于连续结果，加权平均差（MD）和95%置信区间（CI）用于描述汇总结果。对于分类结果，计算比值比（OR）和95%CI。通过Cochrane的Q检验分析所包括的RCT中的异质性。计算I2统计量，值＜25%、25%至50%和＞50%分别表示低、中和高异质性。如果没有检测到显着的异质性，则应用固定效应模型来汇总RCT的结果（P＞0.1，I2≤50%）；否则，应用随机效应模型。基于漏斗图的对称性确定发表偏倚。使用RevMan软件进行统计分析（版本5.3，用于Meta分析的Cochrane协作网络，英国）。

2 结果

图1 纳入文献筛选流程图

表1 纳入研究的基本特征

2.1 数据库搜索最初，从文献检索中检索到18篇可能相关的文章（图1）。在筛选标题和摘要后，排除了2篇文章，主要是因为不相关，获得全文后再次排除4篇主要相关文献无有效研究足够的数据以及无基础心衰药物治疗，最后11项研究被纳入的Meta分析[7-15]。

2.2 纳入文献的基本特征所有纳入的随机对照研究均在2010年至2017年期间公布（表1）。纳入随机对照研究的样本量从40～360。男性的百分比44.6%～92.1%不等，平均年龄55.3～81岁。相当大比例的患者为冠心病心衰患者（54.8%），少部分为肺心病心衰患者（45.2%）。治疗疗程10～20 d，病程0.8～18年。

2.3 纳入研究的质量评价按照Cochrane Reviewer's Handbook 5.3评价随机对照试验质量的6条评价标准，包括随机序列的产生、随机化隐藏、盲法（对研究对象及研究结果使用盲法）、结局资料的完整性、选择性报告及其他偏倚，详见图2。

图2 纳入研究的质量评估

2.4 心功能改善情况纳入11项临床研究[7-15]均有效记录了患者心功能改善情况，其中4项研究评估了冠心病心衰患者中使用参芎葡糖治疗后心功能情况，6项研究评价了肺心病心衰患者使用后心功能情况，在所包括的研究中未检测到显著的异质性（P=0.93，I2=0%）。使用固定效应模型的合并结果表明，所有治疗后在有效性方面具有可比性（肺心病心衰组：RR=0.34，95%CI：0.22～0.53，P=0.79；冠心病心衰组：R=0.33，95%CI：0.17～0.63，P=0.80；图3）。

图3 冠心病心衰患者中使用参芎葡糖治疗后心功能改善的Meta分析

2.5 BNP11项临床研究中3项[7,8,10]有BNP检验结果，其中全为肺心病所致的心衰患者，临床异质性大，应用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗组BNP降低优于对照组（MD=-70.43，95%CI：-80.35～-60.50，P=0.0003；图4）。

2.6 LVEF有3篇临床研究含有LVEF的检查结果，由于1篇文献研究[17]人群为高龄老人，心功能改善有限在进行LVEF分析时导致异质性过高，故未将该篇文献纳入分析，整体结果显示治疗组LVEF值升高优于对照组（MD=10.24，95%CI：8.64～11.84，P=0.74；图5）。

2.7 安全性系统评价纳入的11项临床研究均未报告参芎葡萄糖药物的不良反应，需在今后的临床研究中继续对该药的安全性进行观察。

图4 肺心病所致心衰患者的BNP改善情况

图5 3篇临床研究使用参芎葡萄糖对左室射血分数改善情况的META分析

3 讨论

近年来心衰治疗领域的进展已明显改善了患者预后及死亡率，但整体情况仍不容乐观。在心衰患者中，由于心脏损伤或血液动力学发生障碍，可导致心肌纤维化的发生，而心肌纤维化在心衰的发生和发展过程中起至关重要的作用[18]，目前笔者治疗心脏纤维化方法主要是ACEI、ARB和β受体阻滞剂，但效果有限，不能阻止心肌纤维化的进展。因此寻找新的有效抗心肌纤维化药物是重中之重。

通过对传统医学的研究，心衰在中医上归属于“心水”、“喘证”等症候群，治疗上一般以益气温阳、活血利水为原则。而参芎葡萄糖具有上述效果特点，通过纳入研究的11项临床研究中，通过构建“金三角”抗心衰治疗基础之上联合参芎葡萄糖注射液治疗，患者在心功能、LVEF、BNP及症状缓解情况上可观察到较对照组具有差异性，可更好的改善患者症状。综合分析考虑其与能够抗心肌纤维化有关。

参芎葡萄糖是由丹参素和盐酸川芎嗪复方组成，丹参基于目前的大量研究已经明确其具有保护心肌细胞-抗再灌注损伤、抑制心肌细胞肥大、抗动脉硬化、改善心肌血流动力学、降低心肌氧耗等作用[19]，其在冠心病等疾病中应用广泛，而川芎嗪是由川芎根中提取的生物碱，除了具有抗血栓、改善微循环、改善血液流变学、保护心肌细胞、清除氧自由基、抗脂质氧化等广泛的药理作用外、还有抗组织纤维化的作用[20]。目前能反映心脏纤维化的标志物Col Ⅰ、Col Ⅲ[21]。卢山等[22]研究发现在使用参芎葡萄糖的心衰患者中，血清中Gal-3及PLGF表达明显降低，同时发现由于Gal-3、PLGF的低表达导致Col Ⅰ、Col Ⅲ的合成显著减少，从而达到抑制心肌组织纤维化的进展，改善心室顺应性，最终达到控制心衰症状，改善心功能延缓疾病进展的目的。我们研究也发现无论在冠心病心衰患者人群中或者是肺源性心脏病人群中参芎葡萄糖均能表现出相似结果，效果确切。

该荟萃分析有几个局限性。首先，因为有限的随机数据；其次，应该考虑各项研究中文献质量偏低，较多研究设计存在局限性没有根据中药自身特点设计，部分观察指标代表性差，定性指标较多缺少量化，可能对Meta分析的结果产生一定影响。期待更多高质量的随机、双盲、对照研究为中成药的研究提供更多的科学依据。

综上所述，基础抗心衰治疗联合参芎葡萄糖可进一步改善慢性心衰患者的心功能、LVEF，降低BNP，使用安全有效。