美国医院抗菌药物管理项目简介及对我国的启示Δ

王 莹，李 歆

(1.南京医科大学医政学院，江苏 南京 211166； 2.南京医科大学药学院，江苏 南京211166； 3.南京医科大学全球健康中心，江苏 南京 211166)

抗菌药物一般指具有杀菌或者抑菌活性的药物，在临床药物治疗过程中不可或缺。然而，由于抗菌药物的过度使用，耐药菌株越来越多，出现了多重耐药菌，导致耐药菌感染患者死亡率升高。国内外针对如何促进抗菌药物的合理使用开展了大量实践和研究。抗菌药物导向(antimicrobial stewardship，AMS)策略在国际上被公认为是解决全球细菌耐药性升级危机的关键战略，是发达国家和地区为促进抗菌药物合理应用的主要策略。“AMS”一词于1996年被首次提出，指有组织的抗菌药物管理[1]。抗菌药物导向计划(antimicrobial stewardship program，ASP)是国际上普遍采用的AMS策略的具体体现。美国是采用AMS策略开展抗菌药物使用管理的典型国家，始终力推医院实施AMS策略，当前已在减少细菌耐药性、减少抗菌药物不良反应、降低艰难梭菌感染(clostridium difficile infection，CDI)率和改善抗菌药物使用等方面取得了进展。本文选取中国知网、万方数据库及PubMed等数据库，以“抗菌药物管理”“评价”“干预”“Antimicrobial stewardship”“intervention”及“evaluation”为关键词，组合检索2014年1月至2019年9月的文献；共检索到相关文献613篇，排除抗菌药物生产研发、专利及临床疗效等研究性论文，纳入抗菌药物管理现状、干预及效果评价的有关文献94篇。通过文献分析，对近年来美国医院抗菌药物管理项目的主要内容和最新实践及其实施效果评价进行梳理，为我国建立医院抗菌药物管理模式提供借鉴。

1 美国医院抗菌药物管理项目实施的现状

AMS策略在美国医院的实施较为普遍。Kelly等[2]在评估退伍军人医院ASP实施情况时发现，有125个医疗中心定义了抗菌药物的管理团队，115个医疗中心制定了抗菌药物书面管理政策。Mistry等[3]对37家儿童医院的调查结果发现，有36家医院实施了功能性ASP，35家医院为抗菌药物处方制定了临床用药指南。Chou等[4]在调查130家医院抗菌药物管理的实施现状时发现，92%的医院采取了处方集限制策略，96%的医院制定了书面的临床路径，98%的医院采取了抗菌药物暂停策略。

2 美国医院AMS策略的主要特点

2.1 突出药师在抗菌药物管理团队(antimicrobial steward-ship team，AMT)中的作用

美国医疗机构评审联合委员会颁布的《关于抗菌药物管理的标准》中强调，AMT应由接受过专业的感染疾病培训的感染科医师和药师共同领导。感染科医师要时刻关注诊治感染性疾病的国家方针、临床微生物学的发展以及扩大的抗菌药物种类。药师在医院AMS管理中的主要工作见图1。相较于普通药师，感染专科药师参与的AMS在治疗依从性方面有更好的结果，因此，越来越多的医院让药师接受专业的AMS培训，以便有效地参与AMS活动[5]。

图1 药师在医院AMS管理中的作用Fig 1 Role of pharmacists in the AMS

2.2 贯彻AMS核心策略和辅助策略

2.2.1 加强处方集限制与药师预授权：处方集限制是指根据药物的疗效、毒性、不良反应及成本因素对抗菌药物处方进行限制。药师预授权是指开具限制性抗菌药物时需要感染专科药师的事先批准。临床医师开具限制性抗菌药物时，必须提供明确的用药依据；药师同意授权后，则需要与感染科医师及临床医师确定具体病例的用药剂量和疗程，特殊情况要联系抗感染团队进行会诊。该策略是减少抗菌药物不合理应用最有效的方法[6]；但是干预了医师的处方权，使得部分医师并不乐意接受该项策略。

2.2.2 加强AMS管理中的及时反馈：带有干预和反馈的用药审核(prospective audit with intervention and feedback，PAIF)的目标是改善抗菌药物的使用，减少不良反应、细菌耐药性等意外后果的发生。在美国，药师依据微生物学结果开展PAIF工作，评估用药适应证、给药途径、剂量和用药持续时间的合理性以及与临床指南的一致性。PAIF的一个新形式是“握手管理”，指药师和临床医师以每周5 d的频率在24、72 h的时间点审核所有抗菌药物的使用[7]。PAIF维护了临床医师选择抗菌药物的自主权，能够在反馈过程中对医师进行教育，但是需要耗费大量的时间和精力。

2.2.3 AMS辅助策略：(1)快速诊断技术(rapid diagnostics，RDT)的应用。RDT允许同时对多个生物体进行敏感检测，有效提高了传染病的诊治能力。为实现RDT的最佳目标，AMS需要制定相关战略以确定最能满足临床医师需求的RDT，包括如何将RDT纳入临床工作流程，同时如何保证最佳的患者结果、成本效益和诊断指导等。(2)发挥抗菌药物暂停与降阶梯治疗的作用。抗菌药物暂停指药师在抗菌药物治疗后48～72 h内重新审核和评估抗菌药物的使用情况，得到了美国疾病控制和预防中心的认可。降阶梯治疗策略有2个阶段，即使用广谱抗菌药物的经验性治疗和转向窄谱抗菌药物的治疗[8]。经验性治疗的参考依据一般为当地细菌耐药情况、临床用药指南以及患者发病场所等，在提供了明确的病原学结果后，医师会调整治疗策略，从而实现有针对性的抗菌治疗。(3)注重注射转口服治疗(intravenous to oral，IV-PO)策略的运用。IV-PO策略能减少静脉注射引起的相关感染，节约医院成本和缩短住院时间[9]。IV-PO策略要求药师及临床医师知晓患者的身体状况(年龄、免疫性、易感性及耐药性等)、抗菌药物的主要特点(生物利用度、渗透性及抗菌活性等)以及疾病特征(可疑或明确的病原体等)。美国大型医院都有详细的IV-PO用药的内部协议，药师能在协议范围内直接更改患者的给药途径。

2.3 强调AMS管理中信息系统的应用

2.3.1 电子病历系统(electronic medical records，EMR)：EMR通常用于限制抗菌药物的使用：当医师开具限制性抗菌药物时，需要答复EMR设置的抗菌药物的预期适应证、生物覆盖、感染部位和治疗类型以及是否获得微生物学检测结果等问题，EMR会记录医师的答复并自动提醒药师授权[10]。将EMR应用于抗菌药物暂停也是常见的策略：医师在患者持续用药3 d后进行审核，若继续或停用之前的治疗方案，则可以通过EMR直接批准，减轻了医师的劳动强度。

2.3.2 临床决策支持系统(clinical decision support system，CDSS)：美国马里兰医学中心在2006年证实CDSS可以改善AMS[11]。CDSS基于患者、病房及微生物等数据过滤信息，能实现抗菌药物敏感模式的医院流行病学数据的可能性，对于经验性治疗意义重大[12]。CDSS通过追踪患者的药物敏感试验数据、血液检查结果等信息，能构建科学合理的实时警报，减少抗菌药物致不良事件的发生概率。当监测的患者血液培养为阳性、白细胞及肝功能检测结果改变、有特定的细菌培养和开具限制性抗菌药物时，便会触发警报并生成详细的患者报告。CDSS允许AMT对患者进行持续的追踪，当触发警报时，药师应及时审核并与临床医师进行讨论，以确定下一步治疗方案。

3 美国抗菌药物管理项目的实施效果

3.1 过程效果

Flett等[13]评估间隔教育策略对重复厌氧治疗的影响时发现，AMT团队在10个月内提出了26项审核和反馈建议，其中21项是建议停止该项治疗。Willis等[14]调查44家独立的儿童医院的患者时发现，医院共开展了634项ASP干预，主要干预是危重医疗服务。Hurst等[7]在评估“握手管理”的实施效果时发现，调查医院进行了3 078次干预，接受率为86%。

3.2 结局效果

美国抗菌药物管理项目的特征见表1。Perez等[15]收集了AMS策略实施前后败血症患者的治疗信息，发现干预后药物治疗时间缩短，平均住院费用减少了26.298美元。Donà等[16]对社区获得性肺炎患者开展了为期6个月的ASP干预，结果显示，广谱抗菌药物使用比例降低了33.3%。Pardo等[17]采用历史对照的方法，评估了血液培养鉴定对革兰阳性球菌感染患者的影响，结果显示，该策略经济可行。Morrill等[18]利用Cox比例风险回归模型和间断时间序列模型分析了干预对2 696例患者的影响，结果显示，干预后患者的不良反应发生率降低1.6%。Lighter-Fisher等[19]设计前瞻性试验评估审核和反馈策略对儿科患者的影响时发现，革兰阴性菌的耐药率有所降低。

表1 美国抗菌药物管理项目的特征Tab 1 Characteristics of AMS in America

4 美国医院抗菌药物管理项目对我国的启示

4.1 突出临床药师的作用，组建多学科管理团队

国内多数医院都已建立了多学科协作小组(multi-disciplinary team，MDT)，用于抗菌药物管理和会诊工作，小组的领导通常为分管院长。相较于美国的AMT，国内的MDT更像是一个行政机构。借鉴美国的特点，应加强药师的抗菌药物临床应用技术指导工作，提供合理用药的技术支撑，促进国内的MDT成为“管理+技术”的团队[20]。国内抗菌药物管理工作的主要特点是临床药师干预，临床药师具备一定的药学理论知识和临床药物治疗能力，能为医师提供用药协助，在抗菌药物处方点评、Ⅰ类切口手术监测和专家会诊等工作中不可或缺。而美国更关注药师的临床药学实践、管理及培训等综合能力[20]。建议医院加强对临床药师感染性疾病专业知识以及抗菌药物临床应用的培训，鼓励其参与临床诊疗实践工作，不断提升对感染性疾病的用药经验。

4.2 加强以反馈为核心的处方审核策略的实施

国内医院实施的处方审核工作是减少抗菌药物使用的重要干预工具，然而，实时审核反馈的处方点评形式在国内抗菌药物管理中仍处于探索阶段。此外，药师专业知识和决策能力的差异导致审核工作出现了审核标准不统一和反馈不及时的问题[21]。国内在推广审核反馈策略的同时，不能照搬美国的工作形式，应考虑到药师的临床实践能力和工作负担。建议加强对审核队伍的教育培训，推广CDSS系统在处方点评中的应用，以实现对不合理医嘱的提示。

4.3 构建符合我国医院特点的患者抗菌药物使用追踪警报体系

尽管CDSS系统在美国医院取得了一定效果，但是国内多数医院在实施基于抗菌药物管理的临床决策方面还缺乏一定的软硬件基础。一方面，医院可以初步尝试由临床药师人工采集住院患者的肝肾功能检测结果、细菌培养等信息，时刻关注患者在住院治疗中的重要指标变化情况，并实时记录其临床检查结果和抗菌药物使用信息，针对特殊疾病和特殊用药、检查指标异常值设置警报触发机制[10]。另一方面，医院也可以将CDSS嵌入电子病历管理系统，实现患者抗菌药物使用、微生物检查等信息的连接，当不合理用药或细菌培养被记录在病历系统中时，CDSS能自动识别并触发警报机制。

4.4 优化抗菌药物分级管理策略

国内的抗菌药物分级管理制度与美国实施的限制与预授权策略相似。医院应依据原卫生部《抗菌药物临床应用管理办法》(卫生部令第84号)的要求，结合医院的疾病谱、收治人群特征等因素，制定适合本院的抗菌药物分级管理目录，并详细明确抗菌药物的使用级别[22]。为了提高分级管理的效率，可以借鉴美国EMR的经验，当医师开具分级管理的抗菌药物时，需要回答EMR中设置的药品名称及适应证、感染部位和病原学送检情况等问题，填写后系统会线上提醒相关人员开展审核和会诊工作；越权使用抗菌药物时，也可以设置紧急情况下的审批程序。

4.5 完善评价指标体系的建设

国内学者在探索抗菌药物管理措施的效果时，多集中于Ⅰ类切口围术期抗菌药物预防性使用率、微生物标本送检率和抗菌药物使用率等结局指标的评价。借鉴美国的评估体系，国内应加强对抗菌药物管理项目的全流程评估，包括实施前的基线评估，如实施项目投入的人力、设施、制定的文件以及具体措施等；项目实施过程中对干预流程的评估，如处方审核的频率、提供的反馈建议等。此外，回顾性研究的数据是难以控制的，建议学者使用前瞻性方法，设置统一的测量标准。

总之，基于以往针对抗菌药物管理的研究[23-24]，本文补充了美国近年来医院抗菌药物管理采取的辅助措施，并整理分析了近2年来医院AMS管理的干预评价。借鉴美国AMS的管理经验，国内应组建多学科抗菌药物管理团队，加强临床药师在抗菌药物管理中的作用，推广以反馈为核心的实时用药审核工作，优化抗菌药物分级管理，加强CDSS的应用并鼓励抗菌药物追踪警报体系的建立。下一步学者可以开展前瞻性研究，利用量化指标全面评价抗菌管理的实施效果。