从“卫强营弱”探讨结缔组织病相关间质性肺病之自身免疫机制

范锐 王雅芸 张伟

结缔组织病相关间质性肺病(Connective tissue disease-Interstitial lung disease，CTD-ILD)属于继发性间质性肺病(Interstitial lung disease，ILD)范畴，因其肺间质病变可继发于多种结缔组织疾病(Connective tissue disease，CTD)故而得名。CTD是一种自身免疫性疾病，为免疫系统攻击正常人体组织所致，如体内各类血管和结缔组织，而肺内血运丰富，胶原物质较多，因此经常成为CTD侵犯的靶器官[1]。临床常见合并ILD的结缔组织疾病有类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)、系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus，SLE)、系统性硬化症( Systemic sclerosis，SSc)、干燥综合征(Sjogren’s syndrome，SS)等，且不同类型的CTD几乎均会累及呼吸系统，每种CTD合并的ILD既有各自特点而又有共性[2]。

中医学中无CTD-ILD之名，但依据其临床表现、病理生理学变化，将其归为“肺痿”“肺痹”之属，亦或“痿痹兼顾”[3]，如《金匮要略·肺痿肺痈咳嗽上气脉证并治》言肺痿“寸口脉数，其人咳，口中反有浊唾涎沫”，《素问·玉机真脏论篇》曰“风寒客于人……弗治，病入舍于肺，名曰肺痹，发咳上气”。而《素问·痹论篇》记载：“皮痹不已，复感于邪，内舍于肺。”因此，早在黄帝内经时代，古人就已认识到皮毛与肺之间的关系，亦即结缔组织病常与间质性肺病相关。

1 营卫理论的源流与发展

1.1 营气与卫气的生理

《灵枢·营卫生会篇》云“人受气于谷，谷入于胃，以传与肺，五脏六腑，皆以受气，其清者为营，浊者为卫，营在脉中，卫在脉外”，营气与卫气为气的两种存在形式，其中卫气慓悍滑利，温分肉、肥腠理、司开阖，主要负责保护机体免受外界邪气的损伤；营气为水谷精微化生，和调于五脏，洒陈于六腑，主要负责营养与濡润自身组织器官。在人体内环境中，营气与卫气需要维持一定平衡，是一对阴阳的关系，具体表现为互根互用，相互协调[4]。丁元庆教授[5]认为，营卫之气与人体免疫系统息息相关，卫气外御邪气，营气鼓舞气化，营卫调和，既能抵御外邪，又能平定内邪，平定气血逆乱。正常情况下，营气与卫气维持各自相对稳定的状态，营卫调和，则脏腑坚固，气机调畅，百病不生。

1.2 营气与卫气的病理

营气与卫的平衡状态一旦被打破，机体就会产生一系列病理变化。如《伤寒论》“太阳中风，阳浮而阴弱。阳浮者，热自发；阴弱者，汗自出”，历代医家对此众说纷纭，但大体认为卫气相对亢盛而营气相对衰弱是导致太阳中风的原因之一[6]。笔者认为，卫强营弱不仅是太阳中风病的病机，当人体卫气强盛达到一定程度，以致超过营气的承载能力时，不仅不会起到保护机体的作用，反而因其剽悍之性而侵及自身营气，导致其他相应疾病的发生。

2 自身免疫机制

2.1 人体免疫系统

正常情况下，免疫系统是人体抵御外邪最重要的一道屏障，其作用为识别抗原和危险信号后发生免疫应答及清除抗原异物，可分为固有免疫和适应性免疫，完整的免疫系统包括免疫器官、免疫细胞、免疫分子等要素组成。免疫系统不仅负责识别和清除外来病原体，还可识别和清除内源性抗体，如衰老死亡的细胞、体内发生突变的细胞以及其他有害成分，是一套人体必不可少的防御装置。如今，免疫学正深入渗透到生命科学领域的前沿，免疫学理论与临床实践相结合，在疾病诊断与防治中发挥着日益重要的作用。

2.2 自身免疫失常

免疫应答是一把双刃剑，它并不总是对人体有益的。当自身免疫功能遭到破坏或调节紊乱，免疫应答水平过高或过低，均会产生相关疾病，如自身免疫病、免疫缺陷病、超敏反应、移植排斥反应等等，本文限于篇幅，着重论述自身免疫性疾病。自身免疫性疾病是指在各种因素刺激下，自身免疫耐受被打破，免疫系统无法区分“自己”和“非己”，产生自身抗体或自身反应性T细胞，以致损伤自身正常器官或组织的病理过程[7]。

2.3 结缔组织病相关间质性肺病的自身免疫机制

CTD-ILD的病因一般与CTD的类型密切相关，可导致ILD的CTD类型一般包括RA、SS、SSc等。免疫紊乱是RA-ILD的主要发病机制[8]，活化的CD4+T细胞和MHC-II型阳性的抗原呈递细胞浸润自身原本正常的关节滑膜，启动特异性免疫应答，引发关节炎等症状，另外，由效应B细胞分泌的自身抗体，如类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体亦参与自身免疫应答。SS-ILD的发生主要与淋巴细胞浸润或者特异性自身抗体(SSA/SSB)有关，过强的免疫应答以侵犯泪腺、汗腺、唾液腺等外分泌腺体为特点。相似地，SSc-ILD亦存在广泛的免疫异常，免疫系统功能失调，分泌、激活许多自身抗体和细胞因子，引起血管内皮细胞活化，进而促进成纤维细胞合成胶原功能异常，导致血管壁和组织的纤维化。因此，CTD-ILD的发病与自身免疫的异常过度应答有密切的关系。

3 卫强营弱：结缔组织病相关间质性肺病之自身免疫机制的关键环节

3.1 营卫与自身免疫机制

营气是行于脉中而具有营养作用的气，而卫气是行于脉外而具有保卫作用的气，二者具有阴阳的属性，营卫系统是中医学解释人体各种生理病理现象的理论体系[9]。营卫协调，则气机顺畅；卫气与营气失去相对平衡，则会导致一系列疾病的发生。笔者认为，卫气与免疫系统具有很高的相似性，卫气的卫外作用类似于免疫系统对抗原或异常物质的清除作用；而营气是一种具有营养与濡润作用的气。李立平等[10]亦认为卫循行于皮肤肌腠之间，与单核—巨噬细胞的透壁变形、杀伤吞噬等行为具有一定的相似性，而单核—巨噬细胞系统属于免疫系统的一部分，故卫气与免疫系统也具有一定联系。如果营气与卫气的相对平衡被打破，例如卫气过强伴或不伴营气相对较弱，营气不能制约卫气的剽悍之性，超过正常限度的卫气会攻击自身营气，导致自身组织结构的破坏。这一病理过程包含“卫强”与“营弱”两个方面。

3.2 卫强营弱与CTD-ILD

卫强，指卫中邪气盛，即免疫应答异常亢进，而免疫系统发挥作用过强，以至于攻击自身正常组织器官，此可以归为自身免疫性疾病病机范畴，如结缔组织病等。事实上，结缔组织病的病程中，卫强是其病机的关键所在，强盛的卫气不循常道，流散于肌肤、腠理、三焦等处，破坏正常组织，影响相关脏腑生理功能，根据其侵犯部位或病程的不同，表现为类风湿关节炎、系统性硬化症、系统性红斑狼疮、干燥综合征等不同的结缔组织病类型。

营弱，指营中阴气弱，即营养物质的削弱，而营养物质削弱后，人体正气虚弱，脏腑生理功能不能良好的行使，日久容易产生各种慢性虚损型疾病。间质性肺疾病，可大体归为中医学肺痿病范畴，因多种慢性肺系疾病迁延不愈形成，表现为肺叶津枯，营气不从，故营弱为其基本病机。若人体内原本存在过于强盛的卫气亦可损伤自身营气，造成卫强营弱的病理状态。

在CTD-ILD的病程中，卫强营弱是自身免疫应答异常活化的结局，而卫强与营弱具有阴阳相关的属性，二者可互为因果，故结缔组织病常常与间质性肺疾病相伴而生。

3.3 卫强与营弱互为因果

前已述，卫气与营气是一对阴阳的关系，而阴阳之间就必然存在互根、互用、互藏等关系，且在一定情况下可以相互转换。当外邪侵袭或内脏病变等因素刺激下，人体通过增强卫气的作用来制约邪气，而营气是卫气的物质基础，在协助卫气抗邪的同时，自身的力量也被大大削弱，此为卫强可以导致营弱；若脏腑自身病变导致津液耗伤，则卫气失去营气的充养，抗邪能力亦会减弱。因此，卫气强盛与营气偏弱二者互为因果。

4 调和营卫法治疗结缔组织病相关间质性肺病可行性分析

调和营卫的治疗方法最早记载于《伤寒论》，张仲景运用桂枝汤及其类方用于治疗外感性疾病，开创了调和营卫法的先河。李晓[11]认为调和营卫属中医“和法”一类，调和营卫的深层次内涵为实现机体亢害承制、阴平阳秘的动态平衡状态。

4.1 桂枝白芍药对

桂枝与白芍是桂枝汤中的核心药对，发挥调和营卫的关键作用。其中桂枝辛、温，具有发汗解肌，温通经脉，助阳化气等作用，可化解卫强之症；白芍苦、酸、微寒，具有养血调经，敛阴止汗，柔肝止痛，平抑肝阳等作用，可补营气之弱。桂枝、白芍等量配伍，既营卫同治，邪正兼顾，相辅相成；又散中有收，汗中寓补，相反相成。刘静等[12]归纳总结桂枝、白芍在不同经方中的角色作用，认为桂枝、白芍核心药对在方剂配伍中具有调和营卫，调补阴阳等作用。唐菲等[13]通过实验研究，发现与对照组相比，白芍桂枝配伍组，明显抑制角叉菜胶组丙二醛含量和弹性蛋白酶含量的升高(P<0.01)，具有统计学意义，因此桂枝白芍药对可增强中药复方的抗炎作用。

因此，在CTD-ILD的病程中，卫强营弱的病机占有非常重要的地位，而应用以桂枝、白芍为主要配伍的桂枝汤，化解强盛之卫气，滋补羸弱之营气，调和营卫，燮理阴阳，方正对应，切中病机。

4.2 糖皮质激素在结缔组织病相关间质性肺疾病中的作用

西医对CTD-ILD的治疗尚缺乏有效措施，现阶段临床中多采用糖皮质激素作为主要治疗手段[14-15]。内源性糖皮质激素在生理剂量下可以调节糖、脂肪、蛋白质等物质的代谢，可以参与应激反应，促进人体新陈代谢；外源性糖皮质激素在超生理剂量下给药，则发挥抗炎，抗免疫，抗休克等作用。田丽等[16]认为内源性糖皮质激素犹如“少火”，外源性糖皮质激素犹如“壮火”，且壮火散气，少火生气。糖皮质激素应用在CTD-ILD疾病中，发挥抗免疫的效果，抑制免疫系统过度活化，前已述，CTD-ILD中医病机中的卫气强盛与人体免疫系统过度活化高度相似，故笔者认为，糖皮质激素的药理作用一方面在于抑制人体过强的卫气；而近年来糖皮质激素已经被证实对组织细胞有直接保护作用，提高细胞对外界环境变化的抵抗能力，且营气是卫气的物质来源，故笔者认为，糖皮质激素的这一药理作用与充养营气具有一致性，因此，糖皮质激素对CTD-ILD的治疗作用，可以通过抑制卫气和充养营气两个方面来实现，亦即调和营气与卫气。

4.3 治疗经验

根据CTD-ILD卫强营弱的病机特点，我们用中药治疗该疾病时，常常在辨证选方的基础上酌加桂枝白芍药对，散卫气之强盛，养营气之羸弱，调和营气与卫气，使营卫和谐，疾病向愈。若患者结缔组织侵犯较明显，如关节疼痛症状重，出现自身抗体强阳性等，且肺部体征不明显，则方中桂枝倍于芍药，更侧重于耗散强盛之卫气，控制结缔组织受累状况；若患者结缔组织侵犯不明显，但咳嗽、憋喘症状较甚，或胸部CT出现明显网格影，则芍药倍于桂枝，更侧重于滋养营气之羸弱，缓解肺部体征。

5 小结

间质性肺疾病与结缔组织病相伴发生，卫强营弱是其病程中重要的中医病机，卫气强盛可类比于自身免疫应答亢进，营气羸弱可类比于自身营养物质匮乏，卫强与营弱又可相互影响。临床应用桂枝、白芍核心药对等方法调和营卫，治疗CTD-ILD，切中病机，可起到抑制卫气、扶助营气的治疗目的，临床具有可行性。糖皮质激素的应用实质上也起到了调和营卫的效应。但是需指出的是，中医药调和营卫法在CTD-ILD治疗中的应用还不甚广泛，临床研究多以小样本、个人经验为主，缺乏大样本多中心前瞻性临床研究，这可能成为中医药工作者下一步研究的方向。