药物口服固体制剂制粒工艺风险的FMEA分析

石红 黄晓建 郑坤武 方明艳

临床口服用药在药物类型中占有较大比例，比如常见的胶囊药物、颗粒药物、散剂以及片剂药物等。结合我国医药行业发展情况，当前口服用药具有种类多、产量大、携带方便、服用方便以及易于保存等优势，这也是口服用药得以广泛应用的重要原因[1]。尽管口服用药中涉及到的高风险药物较少，但是因为其使用广泛，药物口服固体制剂制粒工艺期间一旦出现风险必然会对大范围区域以及群体产生影响[2]，通过对药物口服固体制剂制粒工艺风险的评价与分析，便于加强口服药物制粒工艺风险管控，保证用药安全。本文结合相关文献报道，借助FMEA分析药物口服固体制剂制粒工艺风险，相关内容如下。

1 FMEA分析概述

FMEA即为失效模式与影响分析，也就是“潜在失效模式及后果分析”，FMEA属于一种分析方法，能够对某一设计流程在执行期间的不同阶段以及不同工序实施分析，通过系统化分析明确整个流程中某一阶段可能潜在的失效模式，对于存在的失效风险需要对其可能产生的后果做出评价，通过预测后果及时采取相关的管理措施、技术措施等，从而提高产品质量，降低生产环节中因风险因素而引发的质量问题。结合国内文献中有关FMEA的应用，FMEA在实际应用期间通常需要借助流程图或者表格实施分析，便于实现预测风险，强化风险管理，避免质量缺陷问题的发生[3]。

2 FMEA应用流程

FMEA在整个应用流程可描述为：（1）明确评估对象；（2）对评估对象实施分析；（3）分析失效形式以及产生的后果；（4）分析失效因子；（5）分析失效频率；（6）确定风险大小；（7）制定并实施对应的风险管理措施；（8）风险管理后的再评估。通过上述流程的重复操作，逐步降低风险。强化不同生产阶段的质量管理与风险管理。按照上述流程分析期间，对不同阶段还需要视情况进行细化处理，保证不同流程分析的精细化，最大程度降低各阶段可能潜在的风险隐患，具体的应用流程如下：

2.1 确定评估对象

药物口服固体制剂制粒工艺中湿法制粒法应用较多，因而本文以此为例进行说明，该制粒方法主要是根据处方要求，将不同药物粉末和相应的辅料实施混合，混合后还需要借助粘合剂制软材，软材通过筛分处理后最终得到符合规格要求的颗粒药物[4]。

常用的口服用药首先需要进行制粒，因而制粒是整个药品工艺的第一步，此阶段的质量控制尤为重要，潜在的风险可能造成口服药物在质量参数方面出现差异[5]，比如：口服药品的硬度、脆碎度、崩解时限、药物有效成分含量等有效成分与辅助成分在混合期间的均匀性也会影响到最终成品后的药物质量。制粒阶段需要保证主药和辅料充分混合，且不同组分需要满足均匀性要求，依靠上述处理确保不同粒径药品有效成分均匀有效。制粒期间依靠药物流动性与粘合剂的均匀分散，提高药品制粒的均匀性，可依据不同药品设计将其压缩为片剂药品或者胶囊类药物[6]。

2.2 制粒失效模式的含义

确定出评估对象为制粒工艺后，如果药品生产和加工期间所得到的药品颗粒与标准不一致，则称之为制粒失效模式。当然制粒工艺中包含了较多的小工艺，小工艺流程中出现的失效会影响到整个生产工艺的失效，比如药品的干混、制颗粒、药品干燥处理等，各小工艺流程失效均为制粒工艺失效的失效因子。不同子流程中的失效模式较为具体，因而在分析制粒失效模式过程中，需要通过不同子步骤失效形式的研究与分析，达到对整个制粒失效模式的研究[7]。

2.3 制粒失效的形式及其产生的后果

制粒失效阶段的分析需要通过流程图或者因果关系图进行风险识别，从而确定出制粒工艺中失效模式的失效因子，为风险管理提供依据。

2.3.1 制粒工艺流程 制粒工艺流程如下：主药与辅助药品经过干混，然后加入粘合剂，接着完成制软材、制颗粒、颗粒干燥、整粒以及总混等过程。不同企业在生产过程中不同子步骤的操作主要是依据内部管理制度以及药品加工流程。整个工艺规程则是依据国家行业标准规范以及大量的实践经验。不同企业在具体执行期间还需要结合自身的实际条件，并对不同子步骤操作中的质量控制要点加以说明。制粒工艺不同子流程中关键性质量控制参数包括：（1）不同药物的质量控制参数以及药物用量标准；（2）粘合剂使用情况；（3）制粒后干燥条件；（4）不同子程序时间控制[8]。

2.3.2 因果关系图分析 基本风险管理过程中因果关系图使用较为普遍，具体的就是通过图解方式，按照不同风险因素从多方面进行归纳总结，如：风险的大小、风险的程度、风险影响因素大小等，通过分设门类的方法从不同角度进行风险分析，综合性的确定出制粒工艺中的失效形式。结合湿法制粒法的管理流程，在因果关系图分析中，可从环境角度、操作方法、管理人员、设备等角度进行因果分析，比如：水分、温度属于环境因子[9-10]。

2.3.3 制粒失效的综合分析 将流程图与因果关系图联合起来，综合性分析制粒失效形式。确定出不同阶段的关键影响因素，比如：准备阶段原辅料质量控制会影响制粒质量；干混时间会影响物料干混阶段的质量；干燥温度以及干燥时间会影响颗粒干燥质量。通过综合分析，明确不同流程关键控制因素[11-12]。

2.4 制粒失效形式的S、P、D分析

制粒失效形式的严重性S、概率P以及可检测性D分析可采用多种方法，比如：文献检索、头脑风暴、分析讨论等，从而确定出S、P与D的评价标准。

2.5 制粒失效形式RPN分析

RPN=S×P×D，这一步骤是在SPD计算后的基础上得到RPN，该数据越大，表明对应的失效风险评估越高，相应的风险更大，需要优先采取风险防控管理措施。

2.6 综合风险评价分析

通过对制粒工艺失效形式的综合风险评价，其中高风险包括原辅料质量、物料干混时间以及粘合剂加入速度；中风险包括软材搅拌时间、颗粒干燥水分含量、制粒干燥温度、总混时间；低风险包括粘合剂添加方式、筛网目数等[13]。

2.7 风险防控措施

依据确定的风险类型，采取相应的风险防控措施，比如明确规定原辅料质量控制标准，制粒前控制好物料参数；干混阶段定期测量中间体均匀度，动态控制干混时间；控制软材剂量；规范搅拌时间与总混时间；不同岗位人员应避免流动，便于工艺处理经验的积累与总结。总之针对不同风险因素采取管理措施，强化风险防控。制粒失效风险评估以及纠正措施见表1。

表1制粒失效风险评估以及纠正措施

表2 制粒失效风险再评估结果

2.8 风险再评估与循环

采取风险管理措施后对其继续实施FMEA分析，了解风险措施应用后的风险改善情况，实现持续质量改进。再评估结果见表2。

3 FMEA应用于制粒工艺风险管理的特点

3.1 FMEA是行之有效的风险管理工具

对制粒工艺实施FMEA分析之后，根据RPN对风险等级高的失效形式采取纠正措施，可以使RPN值明显降低，将制粒工艺风险降至可控水平。

3.2 FMEA实施中具有一定的局限性

FMEA作为前瞻性与量化的风险管理工具，在对失效模式分析过程中，失效形式的判定、评价标准的制定易受到实施者的经验与知识结构的限制。同时由于处理数据的工作量较大，耗费的时间与资源较多，这是FMEA方法分析存在局限性。

总之，FMEA分析方法在药物口服固体制剂制粒工艺风险评估与管理方面有着重要应用价值，应用可行性较高，虽然存在一定的局限性，但可以降低制粒工艺风险，优化产品质量，是一种良好的风险分析工具。