纳武利尤单抗在非小细胞肺癌治疗中的研究进展*

苏毅馨 薛鹏 毛昀 李林潞 褚雪镭 陈峥 朱世杰

肺癌是全球癌症死亡的主要原因之一。据2018年全球肿瘤统计分析报告显示，所有癌症相关死亡中，肺癌占18.4%［1］。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌病例85%以上［2］，发现时通常已是晚期，多采取姑息性治疗，根据组织学、分子特征和分期制定治疗方案。尽管化疗药物和靶向治疗改善了临床疗效，但预后仍然不佳，免疫治疗的发展改变了NSCLC的治疗策略［3］。纳武利尤单抗于2018年在中国上市，适用于治疗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC患者［4］。无论单药治疗或者联合治疗，相关临床试验均提示患者可从中获益，寻找能够预测疗效的生物标志物可更好地选择获益患者［5］。本文将对其作用机制、药代动力学、单药治疗、联合治疗、不良反应和潜在生物标志物的最新进展进行阐述。

1 作用机制

程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PD-1）是由268个氨基酸组成的Ⅰ型跨膜蛋白，是免疫球蛋白B7-CD28家族成员，主要在活化的CD4+和CD8+T 细胞、自然杀伤细胞中表达，在人体免疫应答中起负调控作用［6］。程序性死亡配体1（PD-ligand 1，PDL1）及程序性死亡配体2（PD-ligand 2，PD-L2）是其主要配体，广泛表达于相关抗原呈递细胞及其他非血液细胞［7］。PD-1/PD-L1 信号通路在生理状态下，可防止过度免疫应答，维持人体免疫平衡。此外，PD-1可通过激活PTEN 抑癌基因，抑制PI3K/AKT 通路激活［8］。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞可表达PD-L1，与T淋巴细胞表面PD-1 结合，降低T 细胞抗原受体（T cell receptor，TCR）信号通路的磷酸化及下游信号的激活，抑制T 细胞活化及抗肿瘤免疫反应，从而使肿瘤细胞逃避免疫监视［9］。纳武利尤单抗是一种完全人源化的IgG4单克隆抗体，可与PD-1受体结合阻断肿瘤细胞与T细胞结合，使T细胞能够识别出人体的肿瘤细胞并进行清除，恢复其抗肿瘤的免疫反应［10］。

2 药代动力学

纳武利尤单抗对PD-1 受体具有较高的亲和力和特异性，与人PD-1 受体的亲和力为2.6 nmol/L［10］，其在0.1～10 mg/kg 剂量范围内呈线性药代动力学（pharmacokinetics，PK）特征。根据群体PK 分析，几何平均变异系数清除率、几何平均稳态分布容积和几何平均消除半衰期分别为7.9 mL/h（46%），6.6 L（24.4%）和25.2 d（55.4%）［11］。评估纳武利尤单抗在中国患者群体中的药动学研究结果表明，中国患者使用纳武利尤单抗的药动学特征与全球其它地区患者相似，未观察到种族差异性［12］。

3 临床试验

含铂双药化疗方案作为驱动基因突变阴性的晚期NSCLC 患者的传统治疗方案，其中位无进展生存期（median progression free survival，mPFS）与中位总生存期（median overall survival，mOS）分别为5～6个月和11～12个月［13］，患者的远期疗效仍有待提高。基于一系列临床试验结果，纳武利尤单抗成为中国首个被批准用于NSCLC 的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）［4］。相关临床试验研究如下。

3.1 单药治疗

在确定纳武利尤单抗的最大耐受剂量的Ⅰ期临床试验中［14］，129例晚期NSCLC患者随机分配至纳武利尤单抗1、3、10 mg/kg 组，结果显示总体mOS 为9.9个月，1、2、3 OS率分别为42%、24%、18%。在22例治疗有效的患者中，中位缓解持续时间（duration of response，DOR）达17.0 个月。41%的患者出现不良反应，其中14%出现3～4 级的不良反应。而在针对此Ⅰ期临床研究的5年随访试验CA209-003中［15］，接受纳武利尤单抗1、3、10 mg/kg 患者的5年OS率分别为13%、26%和11%，其中鳞状和非鳞状NSCLC 患者5年OS 率相似，分别为16%和15%。因此根据药代动学力及安全性数据推荐以3 mg/kg 作为推荐剂量，相继开展一系列Ⅱ、Ⅲ期临床试验。

多中心、单臂Ⅱ期CheckMate 063 研究［11］纳入117例既往接受过至少2种系统治疗后进展的ⅢB/Ⅳ期鳞状NSCLC 患者，研究结果显示117 例患者中有17 例达到客观缓解，截至分析时11 例患者病灶缩小至少50%，36%患者疗效评价为稳定（stable disease，SD），mPFS为1.9个月。另一项Ⅱ期临床试验［16］纳入100 例ⅢB/Ⅳ期鳞状（44 例）和非鳞状（56 例）NSCLC患者，其总客观缓解率（objective response rate，ORR）为20.0%，mOS为13.9个月。上述Ⅱ期临床试验均提示纳武利尤单抗单药治疗晚期NSCLC患者具有良好的疗效及安全性。

Ⅲ期临床试验CheckMate 017、CheckMate 057、CheckMate 078评估了纳武利尤单抗用于二线治疗的疗效。其中CheckMate 017、CheckMate 057 为国际多中心研究，分别纳入272例经治鳞状和582例经治非鳞状NSCLC 患者。CheckMate 017 研究［17］结果显示纳武利尤单抗组、化疗组mOS 分别为9.2 个月和6.0个月，1年OS率为42%和24%，mPFS为3.5个月和2.8个月。CheckMate 057研究［18］中两组mOS分别为12.2个月和9.4个月，1年OS率为51%和39%，虽然在PFS方面并不支持纳武利尤单抗（2.3个月）优于多西他赛（4.2个月），但纳武利尤单抗组的1年PFS率明显高于多西他赛组（19%vs.8%）。基于此研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）批准纳武利尤单抗用于二线治疗含铂化疗失败的NSCLC［19］。CheckMate 078研究［12］主要针对中国患者，共入组504 例NSCLC 患者，研究结果同样提示纳武利尤单抗组较多西他赛组显著延长mOS，分别为12.0 个月和9.6 个月，ORR 为17%和4%，基于此项研究的结果，纳武利尤单抗成为中国首个被批准用于NSCLC 的PD-1 抑制剂。另一项回顾性研究分析其在真实世界中的临床效果，mOS为12.0 个月［20］，提示其在临床中的疗效与Ⅲ期临床试验的结果接近。并且在随后针对CheckMate 017、CheckMate 057的2、3年随访研究也显示纳武利尤单抗组与化疗相比具有更好的远期疗效和安全性［21-22］。然而，在评估纳武利尤单抗一线治疗NSCLC的Checkmate 026研究［23］中，423例PD-L1表达≥5%的NSCLC 患者被分为纳武利尤单抗组与化疗组，mPFS分别为4.2 个月和5.9 个月，mOS 为14.4 个月和13.2个月，提示纳武利尤单抗虽未显著改善患者的PFS和OS，但其具有良好的安全性。上述一系列临床试验的研究结果确立了纳武利尤单抗在晚期NSCLC二线治疗中的标准治疗地位，甚至向一线治疗方案发起了挑战。

3.2 联合治疗

纳武利尤单抗单药的疗效已被证实，联合其他药物治疗也可以令NSCLC患者获益。一项旨在评估纳武利尤单抗联合标准化疗治疗晚期NSCLC的Ⅰ期临床试验［24］共纳入24例患者，分为纳武利尤单抗（10 mg/kg）/吉西他滨/顺铂组、培美曲塞/顺铂组、紫杉醇/卡铂/贝伐珠单抗组和多西紫杉醇组。4组的3～4不良反应发生率分别为66.7%、66.7%、100%和100%，疗效评估为部分缓解（partial response，PR）的病例数分别为3、3、6、1。研究结果提示纳武利尤单抗联合化疗对晚期NSCLC患者虽具有良好的抗肿瘤效果，但不良反应明显。在另一项评估纳武利尤单抗联合含铂化疗方案安全性的Ⅰ期临床试验中纳入56例患者，45%的患者报告出现3～4级治疗相关不良事件，21%的患者因出现严重的不良反应而中止治疗。研究结果提示，虽然低剂量纳武利尤单抗联合化疗组的2年OS率到达62%，为患者带来生存获益，但由于其样本量较少以及不良反应发生率较高，尚待进一步探索联合治疗方案的优化，以及如何减少其不良反应。

肿瘤利用多种机制来逃避免疫监测，因此可联合作用于不同靶点的免疫药物进行治疗。纳武利尤单抗联合抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4，CLTA-4）药物ipilimumab 的Ⅰ期临床试验Checkmate 012 研究［26］评估其作为一线治疗NSCLC 的安全性和疗效，结果显示两药联合治疗具有良好的有效性，且无治疗相关的死亡事件发生。Ⅱ期临床试验Checkmate 568 研究［27］证实纳武利尤单抗联合低剂量ipilimumab 一线治疗晚期或转移性NSCLC患者具有一定的有效性和耐受性。Ⅲ期临床试验Checkmate 227研究［28］评估以纳武利尤单抗为基础的治疗方案对比含铂双药化疗用于一线治疗晚期NSCLC 患者的疗效，共纳入2 270例未经化疗的晚期或复发性NSCLC患者。根据患者PD-L1表达水平将试验分为两部分，1a试验针对PDL1 阳性（≥1%）的无EGFR/ALK 基因突变的患者，1b试验则针对未表达PD-L1 的患者。结果显示，对于PD-L1≥1%的患者，纳武利尤单抗联合ipilimumab 组和化疗组的mOS 分别为17.1 个月和14.9 个月；对于PD-L1＜1%的患者，纳武利尤单抗联合ipilimumab组、纳武利尤单抗联合化疗组和化疗组的mOS 分别为17.2 个月、15.2 个月和12.2 个月。因此，纳武利尤单抗联合ipilimumab 有望成为NSCLC 患者新的一线治疗选择。

3.3 其他

除NSCLC二线治疗外，纳武利尤单抗在新辅助化疗［29］、合并特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia，IIP）患者［30］中的疗效方面也有相关临床试验进行了探索。Forde等［29］开展的研究中纳入未经治疗、可手术切除的早期（Ⅰ～ⅢA期）NSCLC患者21例，术前给予纳武利尤单抗（3 mg/kg）。研究结果显示仅1例患者出现3级以上不良反应，2例PR，18例SD，1例疾病进展（progressive disease，PD）。纳武利尤单抗在NSCLC新辅助治疗中的不良反应少，且未延迟手术。Fujimoto等［30］评估纳武利尤单抗在合并轻度IIP的NSCLC患者中的安全性。研究结果显示6例患者在接受治疗后的12周内无药物相关的3～4级不良事件发生，且所有患者均存活，3例患者疗效评估为PR。

4 不良反应

关于纳武利尤单抗的不良反应，在全球性的CheckMate 057和CheckMate 017研究中，均证实其用于治疗晚期NSCLC的具有较高的安全性。研究报道接受纳武利尤单抗治疗的免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）包括疲劳、皮肤毒性、内分泌毒性、消化道毒性、肺毒性、肝毒性、肾毒性、心脏毒性等。CheckMate 057研究［18］中，发生率≥3%的irAEs有疲劳（16%）、食欲下降（11%）、虚弱（10%）、腹泻（8%）、甲状腺功能减退（4%）、肺炎（5%）、血肌酐水平升高（3%）和皮疹（4%）。在CheckMate 017研究［17］中，最常见的irAEs是疲劳（16%）、食欲减退（11%）和虚弱（11%）。严重皮肤毒性罕见，结肠炎或腹泻为常见消化道不良反应，其心脏毒性虽然发生率不高（0.06%），但被认为是糖皮质激素难以治愈的罕见且严重的不良事件［31-32］。纳武利尤单抗的不良反应管理主要依赖于糖皮质激素的使用，可根据不良反应分级判断是否使用糖皮质激素以及激素使用的剂量或剂型。

5 预测生物标记物

目前临床上尚缺乏敏感的、准确的用于预测纳武利尤单抗疗效的生物标志物。近年研究较多的生物标志物有PD-L1 表达［17-18，33］、PD-L1 拷贝数［32］、肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）［34］及肿瘤微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）［35］，但均存在一定的争议及问题。其检测价格昂贵且耗时，并且缺乏对其预测预后效果的多中心、大样本的临床试验证据。

部分研究表明PD-L1的表达与纳武利尤单抗的治疗效果相关。Gettinger 等［33］研究表明晚期NSCLC中PD-L1 表达≥1%的患者的ORR 为28%，而＜1%的为14%。CheckMate 057研究［18］中PD-L1阳性表达患者的ORR 和mOS 分别是31%和17.2 个月，而PD-L1阴性表达患者仅为9%和10.4个月。然而也有研究表明PD-L1 的表达与纳武利尤单抗疗效无关，如针对鳞状NSCLC 的Checkmate 017 研究并未发现纳武利尤单抗的疗效与PD-L1 表达状态相关［17］。此外，有研究发现PD-L1 拷贝数［32］、甲状腺转录因子1（thyroid transcription factor-1，TTF1）拷贝数和TTF1 蛋白［36］表达增加可能是PD-L1高表达的预测因子。目前，以PD-L1 表达作为PD-L1 抑制剂的生物标志物仍尚存争议，如部分PD-L1 高表达的NSCLC 患者无法从PD-1/PD-L1抑制剂中获益，而在低表达的患者中疗效较好［37］。

TMB定义为每百万碱基中被检测出的体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失的总数，是一种全新的、独立的生物标志物，反映了ICI 在多种癌症（NSCLC、膀胱癌和黑色素瘤）中的治疗效果［34］。尽管有临床试验提示TMB对纳武利尤单抗的疗效有预测作用，但仍缺乏前瞻性、大样本研究来证实。MSI是由错配修复（mismatch repair，MMR）基因发生缺陷引起的，与肿瘤的发生密切相关，可能鉴别出从ICI中获益的患者。Vanderwalde等［35］探讨MSI、TMB、PD-L1之间的关系，11 348例患者中高度微卫星不稳定（MSI high，MSI-H）、高TMB和PD-L1阳性率分别为3.0%、7.7%和25.4%，30%的MSI-H病例为低TMB，仅26%的MSI-H病例为PDL1阳性，3种指标均阳性的病例仅占0.6%。因此，是否可以将上述指标作为NSCLC的预测标志物还需要进一步的研究。

此外其它生物标记物如肿瘤浸润淋巴细胞的丰度［38］、淋巴细胞与单核细胞比率的早期变化［39］、乳酸脱氢酶、C 反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、白介素、循环miRNA［40］水平均可能成为纳武利尤单抗治疗NSCLC患者的潜在预后标志物，尚待进一步研究。

6 结语

如今，免疫治疗已成为肿瘤治疗的重要组成部分，癌症治疗已进入精准治疗阶段，医生需要根据患者和肿瘤的特异性，个性化地制定治疗方案，以优化其在肺癌临床中的应用。纳武利尤单抗作为二线治疗方案在NSCLC 治疗中取得了良好的效果，并且具有良好的安全性和耐受性。目前仍有许多临床试验在进行中，为癌症患者带来新的希望。但是在临床应用中仍存在以下问题：首先，需要探索最佳的治疗方案，例如纳武利尤单抗联合其他靶向药物是否对NSCLC患者产生更好的疗效；其次，由于免疫系统和肿瘤细胞相互作用的复杂机制，目前尚未明确可以预测治疗效果和判断预后的生物标志物，PD-L1 表达、TMB、MSI 与纳武利尤单抗疗效的关系仍需进一步探讨。目前最重要的是寻找最佳的生物标志物来指导晚期NSCLC的“精准”治疗。