心力衰竭合并心房颤动患者BNP水平相关性研究进展

周 雪 李 华

心力衰竭(Heart Failure，HF)是多种原因导致心脏结构和/或功能的异常改变，使心室收缩和/或舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂临床综合征[1]。心房颤动(Atrial Fibrillation，AF)是一种以快速、无序心房电活动为特征的室上性快速性心律失常[2]。根据全球疾病负担(GBD)2010年研究，全球房颤患者男性死亡率(每10万人口)从1990年的0.8上升到1.6(95%不确定区间1.0～2.4)，女性从0.9上升至1.7(95%不确定区间1.4～2.2)，男性和女性的死亡率分别增加了2倍。2010年全球由于房颤引起年龄调整后的伤残调整生命年(DALYs)(每10万人口)男性和女性分别为64.5(95%不确定区间46.8～84.2)和45.9(95%不确定区间35.7～58.5)，房颤具有较高的死亡率和严重的社会负担[3]。心衰和房颤常同时存在[4]并形成恶性循环，二者有相同的危险因素如高血压、糖尿病及心脏瓣膜病等[5]，房颤使心衰的患病率增加3倍且加重心衰的症状[6]。Framingham心脏研究[7]显示在新发心衰患者中半数合并房颤，在新发房颤患者中超过1/3合并心衰，二者同时存在死亡风险更高。大量国内外研究已证实心衰时血浆利钠肽[B-型钠尿肽(B-type natriuretic peptide,BNP)或氨基末端脑钠肽前体(N-terminal of the prohormone brain natriuretic peptide,NT-proBNP)]水平升高,且与心衰程度成正比，BNP/NT-proBNP是目前广泛应用于心力衰竭诊断和预后的生物标志物[1],用于判断血流动力学性心脏应激和心衰的存在及其严重程度[8]。大多数研究表明房颤导致血浆BNP水平升高[9]，但有一些研究发现房颤导致心衰加重，但并不改变心衰患者血浆BNP水平[10]。近年来对心衰合并房颤患者血清BNP/NT-proBNP水平变化与患者病情发展、治疗及转归之间相关性研究逐渐增多，本文主要对心衰合并房颤患者中BNP/NT-proBNP的水平变化及其影响因素、诊断和预后价值进行综述。

1. BNP/NT-proBNP在心衰中的临床应用及意义

BNP又称脑钠尿肽，是钠尿肽家族(Natriuretic peptides,NPs)中的一员。1988年Sudoh T等[11]首先在猪脑中提取出BNP，随后发现其主要由心脏合成和分泌，心房和心室均可产生，但主要由心室肌细胞分泌，当心室容量负荷和(或)压力负荷增加时，脑钠肽前体蛋白(Precursor protein of BNP，ProBNP)释放并分解加工成有活性的BNP和无活性NT-proBNP，二者的半衰期分别为15～20分钟和60～120分钟。BNP与C型利钠肽受体(C-type natriuretic peptide receptor，NPR-C)结合清除、被中性内肽酶分解清除以及通过肾脏排泄。NT-proBNP缺乏主动清除机制，主要通过肾脏、肌肉、肝脏等高血流量器官被动清除[12]。BNP是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)的唯一天然拮抗剂，具有利尿排钠、抑制RAAS及交感神经系统(Sympathetic nervous system,SNS)等作用[13,14]。

BNP/NT-proBNP由心脏组织产生，因此NPs的产生反映了室壁应力，即心内容量和充盈压力的乘积[8]。心力衰竭时，心室壁张力增加，心室肌内BNP合成与分泌增加，使血浆中的BNP水平升高，增高的程度与心衰的严重程度呈正相关[15,16]，可作为评判心衰进程和预后的指标[17]。BNP/NT-proBNP是预测急慢性心衰患者短期和长期不良临床事件(包括全因/心血管病死亡、全因/心衰、心血管病住院)的独立因素。2018年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[1]进一步指出BNP或NT-proBNP推荐用于心衰筛查、诊断和鉴别诊断、病情严重程度及预后评估，是心力衰竭诊断和预后判断的“金标准”生物标志物。指南同时指出BNP<100ng/L、NT-proBNP<300ng/L时通常可排除急性心衰。BNP<35ng/L、NT-proBNP<125ng/L时可排除慢性心衰，但其敏感度和特异度较急性心衰低。诊断急性心衰时NT-proBNP水平应根据年龄和肾功能进行分层：50岁以下患者NT-proBNP水平>450ng/L，50岁以上>900ng/L，75岁以上应>1800ng/L，肾功能不全(肾小球滤过率<60ml/min)时应>1200ng/L。除此外BNP/NT-proBNP有助于发现早期心衰患者、筛查心衰高危人群[1,18～20]。动态监测NPs水平在心衰患者预后方面有较高的临床价值，但目前BNP/NT-proBNP评估心衰预后的临界值尚未完全明确[12,21]。

BNP/NT-proBNP不仅是反映左心室收缩功能的生物标志物；事实上广泛的心脏结构和功能异常可能导致NPs有意义的升高，包括左心室舒张功能障碍、右心室功能障碍、瓣膜功能障碍、肺动脉压升高和房性心律失常[22～24]。其他非心血管疾病(如贫血、肾功能不全、睡眠呼吸暂停等)也会导致BNP/NT-proBNP水平增高[1,8]。

研究认为BNP或NT-proBNP浓度越高，患者的预后越差，其预测的准确性高于年龄、性别、左心室射血分数(Left ventricular ejection fraction,LVEF)和NYHA心功能分级，但易受非心源性因素(如年龄、性别、肾功能等)的影响，因而在应用BNP或NT-proBNP进行临床评估时，要同时考虑到非心源性的因素。先前多项研究发现BNP水平随着年龄的增长而增加，且女性BNP水平往往高于男性，女性与BNP的相关性考虑与雌激素水平有关。而随着年龄的增长，心血管系统的变化可导致心脏腔室的扩张和/或心室壁肥厚，进一步引起收缩和/或舒张功能障碍导致BNP/NT-proBNP水平升高[25,26]。血循环中BNP/NT-proBNP水平与体重指数(Body Mass Index,BMI)呈反比，特别是在BMI>30kg/m2时明显,考虑可能与肥胖引起的心脏激素合成与分泌减少有关[21,27,28]。2019年ESC关于利钠肽检测使用的指南中强调肥胖患者的利钠肽浓度较低，因此必须使用较低的临界值(降低约50%)[8]。BNP/NT-proBNP与肾小球滤过率估计值(Estimated glomerular filtration rate,eGFR)呈负相关。NT-proBNP主要通过肾小球滤过清除，当eGFR降低时,血浆NT-proBNP的浓度会相应增高,而血浆BNP浓度却可保持相对稳定,建议当eGFR<60ml/(min·1.73m2)时，需调整BNP/NT-proBNP诊断心衰的临界值。目前数据表明肾功能障碍导致NPs浓度升高的原因是多因素的，不仅因为通过肾脏被动清除的减少，部分还反映了心脏对肾脏的反调节作用[29]。

2. BNP/NT-proBNP与心房颤动的相关性研究

心房颤动时心房节律绝对不齐，心房收缩功能丧失，心室充盈能力下降，LVEF不同程度降低，但心室收缩力可不受损。目前关于房颤与BNP/NT-proBNP的相关性研究结果尚有争议。

2.1 心房颤动患者BNP/NT-proBNP的变化 有研究显示与健康受试者相比，房颤患者血浆BNP水平升高。2000年Inoue S-I[30]等人对孤立性房颤患者中BNP水平研究，结果显示房颤患者与窦性心律患者相比BNP水平明显升高。2003年Silvet H等人[31]测定连续在心脏病门诊接受治疗且既往无心衰病史的72例慢性房颤患者和49例非房颤患者BNP水平，结果显示房颤患者血浆BNP水平升高且明显高于无房颤患者(P<0.001)。在调整控制包括冠心病、LVEF、左心室质量(Left ventricular mass，LVM)、二尖瓣返流的存在和噻嗪利尿剂的使用等影响BNP水平的临床变量后，慢性房颤与高BNP水平的相关性仍然存在。2005年Shin D-I等人[32]对LVEF正常的持续性房颤患者血浆NT-proBNP水平研究显示，34例持续性心房颤动患者基线时血浆NT-proBNP水平均较对照组49例健康人升高中的诊断(P<0.001)。这一研究结果与其他作者的发现一致，即在心功能正常的房颤患者中血浆BNP水平升高[33]。2007年周京敏等人[34]研究发现左室收缩功能正常(LVEF>50%)且心室舒张内径无增大的阵发性和持续性房颤患者血清NT-proBNP水平升高,持续性房颤患者NT-proBNP水平高于阵发性房颤患者,左房内径和年龄是血清NT-proBNP升高的独立预测因子。该研究结果提示房颤类型、患者年龄和左房内径与NT-proBNP的水平相关，而伴随疾病、房颤的病程及LVEF与NT-proBNP无关。

一些研究显示房颤患者血浆BNP水平升高，恢复为窦性节律后，血浆BNP水平降低[32,33,35]。2004年Wozakowskakaplon B[33]的一项前瞻性研究中选取LVEF≥50%且无心衰症状合并高血压或冠心病的房颤患者共66例，其中阵发性房颤24例(自发转复为窦律患者18例)，持续性房颤42例，分别对两组患者进行电复律治疗，并测定入院时和转复窦律24小时后血浆BNP水平，最终6例阵发性房颤和36例持续性房颤患者恢复窦性心律，结果显示成功转复窦律24小时后，24例阵发性房颤患者血浆BNP水平显著下降(由95±44pg/ml降至28±22pg/ml，P<0.01)；36例恢复窦律的持续性房颤组血浆BNP水平有所下降(由75±40pg/ml降至41±20pg/ml，P<0.05),该研究显示无临床心力衰竭的房颤患者中，阵发性和持续性房颤患者BNP水平均有升高；恢复窦性心律导致血浆BNP浓度下降。2015年Lewicka E等人[36]对心功能正常的持续性非瓣膜病房颤患者植入双腔起搏器，然后进行电复律治疗，并测定电复律前24小时内、电复律24小时后及第7天的BNP水平，结果显示不伴心衰的持续性房颤患者BNP水平升高，窦性心律恢复导致BNP水平显著下降，但电复律后第7天BNP水平在700fmol/ml以上是房颤复发的独立预测指标。

另有研究发现，房颤患者BNP水平变化与左心室功能有关。2000年Rossi A等人[37]认为BNP是左室功能障碍的独立标志物，BNP与房颤并不是独立相关的，而是由左心室功能障碍决定。2004年Tsuchida K等人[35]对阵发性房颤患者发作前、发作时及自发或口服药物终止房颤后分别测定BNP水平，结果显示BNP水平在房颤发作时升高，转复窦律后恢复至原来的水平，因此认为房颤期间BNP水平是心室(反映左心室功能)和心房(由于房颤)共同作用的结果。

2.2 心房颤动患者BNP/NT-proBNP变化的机制探讨 心房颤动患者BNP/NT-proBNP水平升高的机制和来源尚未明确。有研究显示，房颤时升高的血浆BNP主要由心房产生。2000年Inoue等人[30]在孤立性房颤患者中检验BNP可能来源于心房的假设，研究纳入21例孤立性房颤患者和16例正常对照患者行心导管检查，分别在主动脉(Aorta，AO)、前室间静脉(Anterior interventricular vein,AIV)及冠状窦(Coronary sinus,CS)采取血样分别测定BNP和心钠素(Atrial natriuretic polypeptide，ANP)水平。该研究结果显示房颤组中所有采血样处的ANP和BNP水平均显著高于对照组，既往研究已明确ANP主要在心房分泌，该研究中结果显示BNP水平有相应的升高，表明房颤患者BNP升高主要由心房分泌，该研究首次验证心房本身可能是房颤患者BNP产生的主要场所。2000年Rossi A等人[37]的研究认为在慢性房颤患者中，BNP水平升高可能与心房收缩消失导致的血流动力学改变和左室充盈方式改变有关。Wozakowskakaplon B[33]对房颤患者进行电复律治疗转为窦性心律后，血浆BNP水平降低甚至恢复正常，而心脏电复律仅引起心房机械电活动变化，不影响心室功能的改变，这表明房颤状态会导致患者BNP合成和分泌增多，部分BNP可能是由心房分泌的。另有研究结果提示心房颤动时血浆BNP水平升高，可能与心房的增大及心房肌纤维化等病理变化有关[38]。2019年Sramko等人[39]的研究结果则相反，该研究首次采用侵入性方法明确房颤时BNP的升高是否与左房结构和血流动力学改变有关，最初选取106名LVEF正常且血流动力学稳定的房颤患者，其中入选时房颤状态患者32名，窦性心律患者74名，排除扩张型、肥厚型或限制性心肌病、心脏严重瓣膜病以及先天性心脏病等患者。使用倾向-分数匹配后最终研究对象包括房颤组患者31例和窦律对照组31例，与房颤组患者具有相似临床表现、左房结构和血流动力学特征。所有患者进行超声心动图测定，并进行消融手术，手术开始时直接测量左心房压力，采血样评估BNP和中段心房利钠肽(Mid-regional pro-atrial natriuretic peptide，MR-proANP)浓度。随后对18例对照组患者，在窦律期间和从冠状静脉窦快速起搏诱导的房颤中断20分钟后进行血液采样和测量左房压力。研究结果显示处于窦律对照组患者的左房平均压与对数转换后的BNP和MR-proANP浓度呈高度正相关(P<0.001)，而房颤组患者NPs与左房平均压无相关性(P>0.3)。匹配后尽管临床和血流动力学特征相似，但房颤患者的BNP平均值仍是窦律患者的2.6倍，MR-proANP未经调整的浓度是窦律患者的2倍。在18例窦律患者诱发房颤前后测量结果显示中心静脉压或平均左房压无明显变化，但两种NPs的血浆浓度在房颤期间均显著升高。该研究表明在HFpEF合并房颤患者NPs的增加与左房血流动力学改变无关，因为两组患者左房压力(Left atrial pressure,LAP)、左房容积(Left atrial volume,LAV)和左房壁应力(Left atrial wall stress,LAWS)结果相似。在实验性房颤诱导后，NPs浓度显著增加，而左房压力无明显变化进一步验证上述结果。

另有研究表示房颤时高BNP水平可能是由心室产生。房颤时心房失去收缩功能，从而使心室充盈受损，心搏出量减少，而且不规则的心律可使部分心动周期中心室充盈时间延长，导致心室舒张末期压升高，从而引起心室分泌BNP增加[34]。

3. 心衰合并房颤患者BNP/NT-proBNP水平相关性研究进展

3.1 心衰合并房颤患者BNP/NT-proBNP水平变化 有关心衰合并房颤患者血浆BNP/NT-proBNP水平变化与患者病情发展、治疗及转归关系的相关研究尚少。目前国内外研究[40～44]均提示心衰合并房颤患者与BNP/NT-proBNP水平有一定相关性，但相关临床研究数量有限且结果相互矛盾。2006年Rienstra M等人[40]在一项比较伊波帕胺和安慰剂对重度慢性心衰患者治疗的研究中，共纳入354例晚期慢性心衰患者(NYHA分级III/IV级，LVEF<35%)，其中伴房颤的患者76例，测定所有患者ANP、BNP以及NT-proBNP水平，比较晚期慢性心衰患者伴或不伴房颤利钠肽水平变化及影响因素，该研究结果显示慢性心衰伴房颤患者BNP水平高于窦律患者，但结果没有统计学意义(P=ns)，同时结果显示慢性心衰合并房颤患者NT-proBNP水平高于窦律患者(P=0.008)。由此推测与轻中度慢性心衰患者相比，重度慢性心衰患者由于存在严重的舒张功能障碍，心房搏动丧失和心室率对血流动力学的影响作用有限，因BNP反映心室功能障碍，故房颤的存在可能不影响BNP的水平。该研究结果提示在晚期慢性心衰患者中，房颤不是BNP/NT-proBNP的独立决定因素。2007年杨俊等人[41]的研究结果显示LVEF≥50%的房颤患者，随着NYHA心功能分级严重程度的加重，血浆BNP浓度随之升高，该研究结果提示房颤合并左心室舒张功能不全时BNP升高,同时显示BNP与左室收缩末期内径、左室舒张末期内径呈正相关，与左房直径关系不明显。2009年潘志文等人[42]选取心衰患者191例，分为轻度心衰组(NYHA分级Ⅰ、Ⅱ级)73例和重度心衰组(NYHA分级Ⅲ、Ⅳ级)118例，另选84例非心衰患者为对照组，三组再按是否合并持续性房颤分为窦律组和房颤组6个亚组，测定所有患者NT-proBNP水平，分析房颤、LVEF、NT-proBNP水平之间的关系。该研究结果显示非心衰组中房颤使患者NT-proBNP水平升高，年龄、房颤和左心房内径是NT-proBNP升高的独立影响因素；轻度心衰组中，房颤亚组的NT-proBNP水平比窦律亚组高(P<0.05)。重度心衰组中，房颤组与窦律组的NT-proBNP水平无差异(P=0.73)。再将所有患者分为房颤组和窦律组，两组的LVEF与NT-proBNP水平均明显相关(P<0.01)。当患者LVEF<40%时，房颤组与窦律组NT-proBNP水平差异无统计学意义(P>0.1)；当患者LVEF>40%，房颤组的NT-proBNP水平比窦律组高(P<0.001)。研究发现对于轻度心衰患者，左心房内径(Left atrial diameter，LAD)、左心室收缩末内径(Left ventricular endsystolic diameter，LVESD)和LVEF是NT-proBNP水平的独立影响因素；对于重度心力衰竭患者，只有LVEF是NT-proBNP水平的独立影响因素。2010年郭长磊等人[43]的研究纳入心衰患者100例，分为房颤组(58例)和窦律组(42例)，另根据NYHA心功能分级分为不同亚组：Ⅱ级32例(房颤组18例，窦律组14例)，Ⅲ级47例(房颤组27例，窦律组20例)，Ⅳ级21例(房颤组13例，窦律组8例)，测定入选患者BNP水平，行心脏超声测定左房和左室舒张期内径，结果显示心衰合并房颤患者BNP水平明显高于单纯心衰患者(P<0.05)。而在不同心功能分级亚组中，房颤组BNP水平高于相同心功能组窦律患者，随着心功能严重程度加重，血浆BNP水平逐渐升高。心衰合并房颤患者血浆BNP水平与患者年龄(P<0.01)、房颤持续时间(P<0.01)、左心房大小(P<0.01)、左室大小(P<0.01)呈正相关。

美国ACC/AHA2005年成人慢性心力衰竭诊断和治疗指南[45]明确指出根据患者LVEF，将心衰分为LVEF降低型心力衰竭(Heart failure with reduced left ventricular ejection fraction,HFrEF)(LVEF<40%)和LVEF保留型心衰(Heart failure with preserved left ventricular ejection fraction,HFpEF)(LVEF>50%)。先前关于心衰合并房颤BNP/NT-proBNP水平相关性研究数据较多是来自对HFrEF患者的研究，关于房颤对HFpEF患者的临床评估和预后相关性研究的数据很少。2011年一项荷兰多中心、随机、开放评估心力衰竭建议和咨询结果的协调研究(COACH)[44]，纳入经住院治疗后稳定心衰患者927例，其中HFrEF组623例，LVEF≥40%组30例，两组中合并房颤患者分别为215例和121例，对患者进行18个月随访，回顾分析所有患者出院前测定的心电图、心脏彩超、BMI、eGFR、NT-proBNP浓度等数据，比较合并房颤和窦律心衰患者再住院或死亡时间。结果显示在所有心衰患者中,BMI、eGFR以及LVEF都是NT-proBNP水平升高的独立决定因素。LVEF≥40%心衰患者中房颤是NT-proBNP水平升高的独立决定因素，并且与心衰再住院率及死亡率独立相关，而在HFrEF中房颤与窦律组患者的NT-proBNP水平无差异。近几年国内外研究进一步证实心衰合并房颤患者的BNP/NT-proBNP水平明显高于窦律心衰患者[10,46～48]。2016年张清云等人[46]选取325例慢性心衰患者，其中合并阵发性房颤患者65例、持续性房颤52例,检测所有入选者血浆BNP水平并行心脏彩超检查，研究结果显示无论窦律还是合并房颤的心衰患者，随着NYHA心功能分级的严重程度增加，其血浆BNP水平也随之升高(P<0.05)。同时在心衰合并房颤患者中，持续性房颤患者BNP水平高于阵发性房颤患者(P<0.05)。血浆BNP水平与左室舒张末期内径(LVEDD)、左室后壁厚度(LVPWT)呈正相关(P<0.05)。该研究结论为慢性心衰合并房颤患者血浆BNP水平显著升高，心功能越差其水平升高越明显，且血浆BNP水平越高左室结构改变越明显。2018年刘妮妮等人[10]纳入心衰患者529例，根据2014年中国心力衰竭诊疗指南[49]，将EF<45%划分为射血分数下降组350例，EF>45%组为射血分数保留到的心衰179例，两组中合并房颤患者分别为87例和79例，研究两组患者中房颤与BNP/NT-proBNP关系及影响因素，在EF<45%和EF>45%组中，合并房颤患者NT-proBNP水平都大于窦律心衰患者(P<0.05)，而BNP水平在两者之间差别无统计学意义(P>0.3)。同组中不同类型的房颤，阵发性和持续性房颤患者无论BNP还是NT-proBNP水平均无统计学意义(P>0.05)。2018年Witold Streb等人[47]研究HFrEF和HFpEF患者NT-proBNP浓度与AF类型的关系，对53例存在持续性或阵发性房颤患者在经皮左心耳(Left atrial appendage,LAA)封堵术中，分别从右心房(Right atrium,RA)、左心房(Left atrium,LA)和股动脉(Femoral artery,FA)三个不同部位采集血液样本，检测NT-proBNP浓度,并行超声心动图检查和心肺功能测试试验。研究分为两个组，Ⅰ组LVEF≥50%且无心衰症状(n=30)，平均年龄70.87±9.77岁；Ⅱ组LVEF<50%且有临床心衰症状(n=23)，平均年龄71.96±8.96岁。该研究结果显示大多数房颤患者NT-proBNP水平升高，同时持续性房颤中NT-proBNP水平高于阵发性房颤患者。比较两组数据发现取自FA的样本中NT-proBNP浓度均比取自LA样本中的高，而在返回RA的血液中NT-proBNP浓度最低，结果反映了房颤患者左心房分泌NT-proBNP的重要性，且不依赖于左心室功能。在LVEF正常的房颤患者，NT-proBNP水平与左心房和右心房面积呈正相关。而在LVEF受损的患者中，NT-proBNP升高与左心室增大相关。本研究首次尝试评估心房分泌NT-proBNP在房颤患者中的重要性。结果表明房颤患者NT-proBNP主要是心房合成与分泌为主，与是否合并左室射血分数降低的心衰无关。另发现心房分泌的NT-proBNP浓度与心房重构相关。

3.2 心衰合并房颤患者的BNP变化的机制探讨 目前有关心衰合并房颤BNP/NT-proBNP水平变化的影响因素报道较少，在不同类型的心衰人群中得出的结论不同，机制尚未明确。既往有关心衰合并房颤病理学变化的研究多数在HFrEF患者中进行，同时相关分子生物学机制研究大部分来源于HFrEF的实验模型。HFrEF患者的LVEF降低，提示左心室收缩功能受损，泵血功能下降，导致大量血流淤积心房和心室内，增加心肌内壁压力，从而促使利钠肽产生和释放进入循环，主要反映了心室充盈压力的升高和心内容量超载[44]。正常生理情况下，心房收缩期进入心室的血量约占每个心动周期心室总回量的25%。心房收缩可使心室舒张末期容积进一步增大，即心室肌收缩前的初长度增加，从而使心肌的收缩力加大，提高心室的泵血功能。如果心房不能有效收缩，房内压将增高，不利于静脉回流，并间接影响心室射血功能。因此，心房的收缩期有利于心脏射血和静脉回流。当发生房颤时，心房不能正常收缩，心室充盈量减少，此时如果机体处于安静状态，则心室的每次射血量不至于受到严重影响；但如果心率增快或心室顺应性降低而使心室舒张期的被动充盈减少时，则可因心室舒张末期容积减少而使心室的射血量减少。重度或晚期HFrEF患者，BNP水平升高主要是由心室产生，房颤牵张心房所释放的BNP量相对于利钠肽总量很少；严重心力衰竭患者发生房颤、丧失心房收缩对心室功能影响不大。而在HFpEF患者中，由于心室主动舒张功能障碍或心室肌顺应性减退以及充盈障碍，收缩期射血功能尚未明显降低，但因舒张功能障碍导致左室充盈压增高。房颤时心房去极化紊乱导致心房收缩力降低和左心室舒张期充盈减少，从而使心排血量减少约20%[50]。多项研究表明与HFrEF相比，HFpEF患者中房颤发病率更高[7,51]。根据既往的动物实验模型研究结果，HFpEF易导致房颤发生的机制可能为：①HFpEF通过RAAS系统激活[52]、氧化应激、炎症反应、压力和容量超负荷引起机械性心房拉伸等作用，导致左心室舒张压升高，从而左心房壁应力增加。②HFpEF由于肺静脉内心肌细胞异位放电的触发，延长心房动作电位持续时间介导增加细胞内的钙离子，减少对肌浆网钙ATP酶泵的抑制，导致肌浆网钙超载。由于钙调节异常导致心肌细胞去极化异常，由此引起动作电位时程改变促使房颤的发生[53]。③早期HFpEF与左心房增大和左房收缩功能增加有关，随后房室耦联受损和左房顺应性下降。从而改变离子通道表达和功能改变，导致心房结构改变，进一步发展为左房纤维化。另由于心室动脉僵硬、左室肥厚和舒张功能受损，左房压力和容量负荷增加，进一步加重左房的扩张和纤维化发生。HFpEF由于继发神经激素改变、局部炎症以及左房纤维化，导致左房功能异常，促使心房组织合成和分泌BNP/NT-proBNP增加，同时房颤的存在也驱动HFpEF进一步发展。房颤时心房收缩功能丧失对血流动力学产生了影响，房颤伴有不规律的快速心室率，短期内收缩功能受影响，但舒张期间期明显缩短，心室充盈时间绝对减少，加上心房收缩功能丧失和舒张功能障碍，导致每搏量显著减少。不规律的心室率导致心动过速，交感神经张力及肾素活性过高，从而使中心静脉压升高，而交感神经激活触发动脉血管收缩和后负荷增加，加重房颤所致的血流动力学改变。另外，房颤时由于快速的心室率细胞兴奋收缩耦联失常，钙泄漏和钙处理蛋白异常，导致肌浆网钙离子减少，进而诱发心动过速介导的心肌病，进一步使心室收缩储备功能下降。

3.3 心衰合并房颤患者的BNP的诊断及预后价值 越来越多的研究指出BNP/NT-proBNP水平对心衰合并房颤患者的诊断和预后有一定的临床价值。先前的一项小型研究[40]最终得出结论，NT-proBNP是晚期慢性心衰患者预后的独立决定因素，与是否合并房颤无关。在晚期慢性心衰患者(NYHA分级Ⅲ/Ⅳ级，LVEF<35%)中，无论是否合并房颤，NT-proBNP均可以作为判断预后的生物标志物。2017年一项大型回顾性分析试验中[54]，研究纳入PARADIGM-HF和ATMOSPHERE两项临床试验中NYHA分级II～Ⅳ级、LVEF≤35%、BNP≥150pg/ml或NT-proBNP≥600pg/L的HFrEF患者，如果过去12个月内因心衰住院的患者纳入时NPs水平临界值更低(BNP≥100pg/ml或NT-proBNP≥400pg/L)，最终入选患者14737例，其中合并房颤患者3575例(占24%)，收集病史资料并测定所有患者基线NT-proBNP水平，根据其浓度分为5个组别：<400pg/ml、400～999pg/ml、1000～1999pg/ml、2000～2999pg/ml及≥3000pg/ml，观察每组患者第一次发生心血管死亡或因心衰住院或全因死亡的主要终点事件，分析比较BNP/NT-proBNP对伴和不伴房颤的心衰患者的预后价值。在大量HFrEF患者分析中显示，在给定NT-proBNP浓度情况下，有无房颤与心血管死亡或因心衰住院风险相似。而BNP数据仅来源PARADIGM-HF试验中的患者，同样显示无论是否存在房颤，BNP也有相似的预测价值。该研究最终得出结论NT-proBNP>400pg/ml对伴或不伴房颤的HFrEF患者的不良结局有相似的预测作用。房颤患者中心衰(尤其是对HFpEF患者)的诊断仍然是临床的一个挑战，因为房颤患者的症状和体征、超声心动图异常和BNP/NT-proBNP水平升高既可由房颤引起，也可由心衰合并房颤引起。2007年杨俊等人[41]选取HFpEF合并房颤患者70例，另选心功能正常窦律者10例为正常对照组,分别测定BNP水平，结果显示房颤组血浆BNP水平增高，并在排除左心室收缩功能不全后，BNP水平对预测左心室舒张功能不全有一定的准确性。即使无明显心衰，房颤本身及其并发症也会导致患者运动耐量降低、左房增大和NT-proBNP升高，各项临床试验试图通过提出不同左房容积指数(Left atrial volume index，LAVI)和NT-proBNP浓度作为诊断房颤合并HFpEF的临界值，然而不同试验中得出的临界值不同。2016年Lam等人[51]通过侵入性心导管置入术测量左室舒张末期压(Left ventricular end-diastolic pressure,LVEDP)和平均肺毛细血管楔压(Pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)，旨在研究HFpEF患者中合并房颤与运动耐量、左室充盈压、NPs浓度、左房大小及LVEF的关系。选取有明显心衰症状(NYHA分级≥Ⅱ级)且LVEF≥45%患者94例，其中房颤患者32例，窦律患者62例，所有患者超声心动图提示可疑肺动脉高压，同时接受常规心脏导管术测量PCWP、LVEDP等血流动力学指标，并计算LAVI。分析结果显示与窦律组患者相比，HFpEF合并房颤的患者心功能分级更差、运动耐量差、NT-proBNP水平较高、LAP升高、LAVI增大，该研究显示HFpEF患者伴房颤时，不能根据通常诊断心衰的左房增大、NT-proBNP升高水平的临界值来评估病情及明确诊断，但该研究没有推导出支持HFpEF患者诊断存在房颤时需要的临界值。

综上所述，随着对生物标志物脑钠肽不断深入研究，BNP/NT-proBNP在心力衰竭中已具有极高的诊断价值，对心力衰竭病情的评估及预后具有重要的指导意义。通常在心衰患者中，随着LVEF的降低，BNP水平也相应增加，但临床中发现心衰合并房颤的患者有时心衰症状与LVEF、BNP水平不一致，有些心衰患者症状严重，但LVEF并不低。BNP/NT-proBNP水平对心衰合并房颤患者的病情发展、治疗及转归之间相关性的研究目前仍较少，多数研究病例数少，同时因BNP/NT-proBNP结果受多种因素的影响，所以还需要做更多基础及临床研究以进一步明确BNP/NT-proBNP在房颤合并心衰患者中的变化及临床应用价值。