多发性硬化免疫相关病因和发病机制的研究进展

朴松兰 杨小存 马长春

(1长春中医药大学，吉林 长春 130117；2南京中医药大学)

多发性硬化(MS)是一种以中枢神经系统慢性、局灶性、炎性脱髓鞘为主要病变特点的自身免疫性疾病〔1〕。MS发病以女性多见，临床以运动、感觉和认知功能障碍为主要表现，且多呈慢性或复发、缓解交替的过程，现已成为青壮年肢体残疾的第二大诱因。实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)是国际上普遍认可研究MS发病机制的理想动物模型〔2〕，该模型的发病学和病变与人类MS表现非常类似。目前MS的病因及发病机制尚未完全明确，尚无有效的治疗手段，因此，明确MS的病因和发病机制，有助于病因学预防、探索安全有效的治疗手段。

1 病因

1.1遗传因素 流行病学和实验研究结果表明，MS的发病与遗传因素有关〔3,4〕，遗传因素赋予易感性，不同种族易感基因亦不相同。目前公认与MS发生密切相关的基因为主要组织相容性复合基因(HLA)，HLA产物在自我识别和调节免疫应答的过程中发挥重要作用，HLA基因型与自身免疫性疾病易感性相关。研究发现约48%的MS患者携带HLA-DRB 1×1501等位基因(DR2 aplotype)，该基因为MS最重要的遗传因素，如HLA-DRB 1等位基因均为HLA-DRB 1×1501，患MS的风险性比一般人高2倍左右〔5〕。除此之外，HLA等位基因DRB 1×0301、DRB 1×1303也有遗传风险。同卵双胞胎共病的风险是正常人的5倍〔6〕，但MS中同卵双胞胎的共病率仅为30%〔7〕，说明除遗传因素外还有其他因素参与MS发生。

1.2感染 感染是MS发病的重要因素。已在MS患者血清或脑脊液中检测到人类疱疹病毒(EBV或HHV)-4、水痘-带状疱疹病毒(VZV)等IgG抗体〔8,9〕。HHV6也被发现与MS有显著的正相关〔10〕，并可在MS患者的血清、脑脊液和脑组织病变区检测到HHV-6，13～15〔11～13〕。也有报道MS发病与人类内源性逆转录病毒(HERV)、流感病毒C型、风疹病毒、小核糖核酸病毒等病毒感染有关，但目前尚无明确证据提示，有待进一步研究。病毒感染可能通过调节免疫系统在MS发展中发挥重要作用〔14〕。另有报道幽门螺旋杆菌(Hp)与MS发病密切相关，Hp感染可诱导免疫细胞通过血脑屏障(BBB)损伤神经〔15〕。

1.3饮食习惯 尚未发现某种特定食物与MS发病有必然关系，但流行病学研究发现不良的饮食习惯可作为本病的危险因素。高饱和脂肪酸饮食〔16〕会增加MS患病概率,而不饱和脂肪中的亚油酸可以明显减缓残疾的进展，能明显缩短复发持续的时间、减轻残障性临床表现的严重程度〔17,18〕。而另一份系统性回顾研究结果证实补充Omega-3和鱼油对降低MS患者的复发率、炎症标志物及改善生活质量有一定的作用〔19〕。还有报道，体内局部高氯化钠(NaCl)环境促进小鼠和人类TH17细胞的诱导分化〔20〕，而TH17细胞在自身免疫性疾病中起着关键作用，可在高NaCl环境下促炎细胞因子〔粒细胞-巨核细胞集落刺激因子(GM-CSF)、肿瘤坏死因子(TNF)-α和白细胞介素(IL)-2〕的表达上调。另外，高NaCl饮食喂养的小鼠出现更严重的EAE。

1.4维生素D缺乏 维生素D缺乏被认为是MS的危险因素〔21〕，研究发现摄入过低或日照不足都可以增加MS发病和复发的风险，口服维生素D可通过抗炎和免疫调节作用减轻MS病变〔22〕。 但并非所有MS患者血清维生素D水平偏低，血清维生素D水平偏低个体并非均为MS患者，说明维生素D缺乏不是MS的独立致病因素。低水平维生素D可能通过调节T细胞的分化方向，致使MS的患病风险升高〔23〕，而皮肤中波紫外线光谱(UVB)照射可诱导机体免疫调节，诱导调节性T细胞(Treg)的分化，减弱全身自身免疫反应〔24〕。

另有MS发病与维生素A、维生素B、维生素C和维生素E相关的报道，但均缺乏免疫机制相关证据，有待于进一步研究。

1.5吸烟 大量的流行病学研究结果提示吸烟或被动吸烟能使MS患病概率明显增加、病情加重〔25，26〕。研究发现香烟烟雾中有害成分使BBB通透性增高，促进自身反应性免疫细胞通过BBB迁移到中枢神经系统(CNS)引起炎症〔27,28〕。另外，吸烟也可以引起CD4+/CD8+异常、中枢神经系统的异常及免疫反应〔29〕。

1.6肠道微生物群 正常情况下，肠道微生物群通过调节营养代谢与能量平衡、维持肠道屏障、抑制病原微生物定植及参与黏膜和系统免疫等多种途径协助机体保持健康状态〔30〕。肠道微生物群紊乱可引发一系列相关疾病，包括多种肠道外疾病，已成为MS发病的潜在因素。大量临床研究和实验研究结果提示，肠道菌群紊乱可能通过调节T淋巴细胞分化〔30〕、增加BBB的通透性〔31,32〕、调节免疫因子〔33〕等方式参与MS的发生。

目前尚未发现独立引发MS的因素。MS很可能是多种因素先后或协同作用引起的复杂疾病。

2 发病机制

免疫发病机制是到目前为止研究最多、被广泛认可的MS发病机制。无论是遗传，还是感染、饮食习惯、维生素缺乏、吸烟、肠道微生物群失调等因素，大多通过调节免疫、激活免疫细胞或上调BBB通透性等方式影响MS的发生发展。多数学者认为，MS是CD4+T细胞介导为主的自身免疫性疾病，但CD8+T细胞和B细胞也参与MS的发生。CD4+T细胞根据不同的功能可分为4种亚群，即Th1、Th2、Th17、Treg。Th1细胞主要辅助细胞免疫，在MS发病中引发神经炎症反应，而Th2细胞主要辅助体液免疫，在MS发病中可能具有抑制神经炎症的保护作用〔34〕。Th17细胞与自身免疫性疾病关系密切，Th17细胞可促进BBB损伤，并进入CNS，引发神经炎症〔35〕，而与Th17细胞相反，Treg细胞具有下调免疫应答的免疫抑制功能。Th1/Th2轴向Th1倾斜或Th17 /Treg轴向Th17倾斜都与MS的发病密切相关〔36〕。一般认为，MS的发生是由于多种因素的相互作用促进外周血白细胞(T/B淋巴细胞、单核细胞)被激活、通过BBB进入CNS导致的炎性脱髓鞘反应。

2.1外周免疫细胞被激活 目前针对CNS抗原特异性免疫细胞的激活，有两种假说。第一种假说认为，CNS抗原特异性免疫细胞首先在外周被激活，然后进入到CNS，引起炎性脱髓鞘反应。MS患者外周自身反应性T细胞激活可能是直接交叉反应、分子模拟或旁路激活的效果〔37,38〕。这种假说在EAE动物实验中能够很好地呈现。研究证实，抗原特异性T细胞的活化及其分化的辅助性T细胞亚型可能是在肠或支气管的淋巴组织中触发〔39,40〕。第二种假说认为，CNS内原发性少突胶质细胞缺陷(比如遗传变异)或感染导致的少突胶质细胞死亡，抗原从CNS漏入颈深淋巴结〔41〕引起外周免疫细胞激活，但此种假设尚无直接证据，有待于进一步研究。

2.2活化的免疫细胞向CNS浸润 已经发现MS患者白质脱髓鞘病灶内有单核吞噬细胞、淋巴细胞，浆细胞和树突状细胞的浸润〔42〕，以往由于CNS内有BBB结构被认为是相对的免疫豁免区，因此活化的免疫细胞如何通过BBB进入CNS是MS发病的重要环节。

2.2.1血管内皮细胞异常表达选择素 正常状态下，内皮细胞不表达或微量表达选择素，当内皮细胞受到致炎性细胞因子刺激时，内皮素表达异常，有利于白细胞获得内皮细胞表面的化学趋化信号。比如，E-选择素在内皮细胞表面表达增多，分布在内皮细胞内的P-选择素迅速在内皮细胞表面表达，从而活化内皮细胞，介导内皮细胞与白细胞之间的相互作用。选择素的异常表达促成单核细胞、T淋巴细胞和中性粒细胞在血管内皮细胞表面滚动，为下一步白细胞的黏附提供便利条件。

2.2.2黏附分子和配体表达或增多 白细胞的黏附是白细胞从血管内游出的前提，这个过程由黏附分子及其配体介导。在炎性细胞因子干扰素(IFN)-γ、TNF-α、IL-1β等的作用下，黏附分子及其配体异常表达，有利于白细胞和内皮细胞的黏附，比如，血管细胞黏附分子(VCAM)-1、细胞间黏附分子(ICAM)及其配体极迟抗原(VLA)-4、淋巴细胞功能相关抗原(LFA)-1异常表达，并通过VCAM/VLA-4和ICAM/LFA-1之间的相互作用，促进自身反应性T淋巴细胞与血管内皮细胞黏附、进入CNS〔43〕。已有研究结果表明，VCAM/VLA-4结合在淋巴细胞与血管内皮细胞之间的黏附、跨内皮细胞移行中发挥重要作用，ICAM/LFA-1结合仅在跨内皮细胞移行中发挥一定的作用〔44〕。通过单抗阻断VLA-4会抑制淋巴细胞向CNS浸润，能迅速减轻MS中CNS的炎症〔45,46〕。

2.2.3基质金属蛋白酶(MMPs)降解血管壁的胶原成分 黏附于内皮细胞的白细胞将伪足伸入内皮细胞连接处，并分泌MMPs以降解血管基底膜，使BBB通透性升高，促进白细胞游出。临床和实验研究均证实，MMP-9与MS/EAE发病关系密切，MMP-9可降解基底膜重要成分，有利于多种炎细胞通过BBB进入CNS，引起神经炎症〔47,48〕。被MMP-9降解的基底膜成分对炎细胞具有趋化作用，促使更多炎细胞进入CNS，引起脱髓鞘及轴突损伤。另外，崩解的髓鞘碎片也具有白细胞的趋化作用。

2.3炎性脱髓鞘及轴索损伤 被激活的免疫细胞、炎性细胞因子、免疫球蛋白和补体进入CNS影响微环境，通过直接或间接方式引起脱髓鞘及轴索损伤。CNS内炎性细胞因子，比如Th1细胞分泌的IFN-γ，可诱导小胶质细胞向M1型极化,使M1/M2比例失衡。激活的M1型细胞在激活辅助Th1细胞介导的免疫性损伤〔49,50〕的同时，通过释放促炎因子、趋化因子、氧化还原分子、一氧化氮(NO)等参与炎症反应〔51,52〕，引起神经炎性损伤。另外，M1型细胞分泌的神经毒性物质可抑制少突胶质细胞前体细胞的增殖和向成熟少突胶质细胞的分化，从而引发髓鞘脱失〔53〕。除此之外，CD8+T细胞的细胞毒作用和单核细胞来源的巨噬细胞的吞噬作用及活化的小胶质细胞、巨噬细胞的氧化作用在髓鞘脱失和轴索损伤中发挥非常重要的作用，已经证实，在CNS中阻止该类细胞的活化或阻止活性氧或活性氮的释放可抑制轴索损伤〔54,55〕。虽然在MS病灶内可观察到B细胞和浆细胞，但对轴索的作用尚不清楚。

综上所述，MS是多种因素的复杂作用使免疫系统对CNS引发炎性反应而致的脱髓鞘或轴突变性，从而引起与损伤对应的神经功能障碍，具有较高的复发率和致残率〔56〕。目前的实验研究大多使用EAE模型，EAE模型多适用于免疫致病机制的探讨，而MS的发病机制尚不十分清楚，今后的实验研究应针对不同的研究目的采用不同的动物模型，并将实验研究结果与临床研究紧密结合起来。